疫苗无疑是人类与疾病斗争最具里程碑意义的发明之一，同样的在癌症的治疗过程中，疫苗也发挥了举足轻重的作用！

如果把PD-1/L1比作免疫治疗的第一张“王牌”，过继性细胞免疫治疗比作第二张“王牌”，那么免疫治疗的第三张“王牌”无疑是肿瘤疫苗！这也是无癌家园小编今天要介绍的主角！

肿瘤疫苗大出圈！80%的乳腺癌患者生存期超10年！

世卫组织癌症专家安德烈 · 伊尔巴维表示，2020年确诊癌症的患者高达1930万人，其中1000万人死于癌症。目前全球有20%的患者在其一生中会罹患癌症。乳腺癌在新增癌症病例中占11.7%，其次是肺癌、结直肠癌。 幸运的是，乳腺癌已不再是“绝症”，已逐步向“慢性病”的方向转变。

其中大约30%的患者患有HER2阳性乳腺癌。乳腺癌的HER2就是乳腺癌的表皮生长因子受体受体2。HER2是一个乳腺癌的免疫组化的指标，它是在病理确诊乳腺癌后，从分子水平甚至是基因水平，对乳腺癌进行分析而达到精准治疗的目的。HER2阳性的乳腺癌通常侵袭性更高，更容易产生耐药，接受治疗后易复发。但HER2的过度表达也会引发有益的免疫反应。 

不过，对于HER2阳性乳腺癌，其实肿瘤患者们有更多选择，越来越多的医学研究者将目光投放在肿瘤疫苗的研发上。

2022年11月3日，美国华盛顿医学院的研究学者们发现，有一款靶向HER2的质粒DNA疫苗，通过质粒携带编码HER2细胞内片段的转基因。注射到人体内后，这些质粒能够在细胞中表达HER2蛋白片段，激发人体的细胞毒性免疫反应。其治疗目的旨在产生细胞毒性免疫反应，能够使患者在接受治疗后不易复发，从而使总生存期延长。 据悉， 接受疫苗注射的HER2阳性乳腺癌患者中，80%的生存期超10年，仍旧存活！ 该项I期试验纳入2001~2010年在学术医疗中心接受治疗的66例晚期ERBB2阳性乳腺癌患者，并进行了10年的疫苗毒性评估。这些患者均经过标准治疗，要么获得完全缓解，要么肿瘤残留在骨骼中，生长缓慢。 研究者将其分为3组，每组接受3次注射，一组接受3次低剂量（10μg）疫苗注射，一组接受3次中等剂量100μg注射，一组接受3次高剂量500μg注射。此外他们还接受了免疫刺激药物粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)治疗，以便促进细胞毒性免疫。 试验结果证实，这款疫苗非常安全，其常见副作用为注射部位发红肿胀，或伴有类似流感的症状。但此疫苗成功刺激了所需的细胞毒性免疫反应，在接受中等剂量的患者中出现了最强的免疫反应。 通常， 预计会有一半的患者在接受治疗后5年内死亡，而这款疫苗的受试者中80%的患者在接受治疗10年后仍然活着！ 虽然此次临床试验没有设置对照组，但研究人员表示这一积极结果意味着这款疫苗将在更大型的随机临床试验中进行检测，日后若能继续得到验证， 其将有可能成为一款有效治疗乳腺癌的肿瘤疫苗！

乳腺癌GP2疫苗实现5年无复发，迎来治愈新曙光

说起乳腺癌肿瘤疫苗，就不得不提一款被称为GP2的乳腺癌疫苗。2020年圣东安尼奥乳腺癌专题讨论会（SABCS）上展示了一张5年随访乳腺癌患者的结果图，顿时火遍整个癌友圈。 GP2的肿瘤疫苗 以一骑绝尘之势引起极大的轰动， 5年随访，乳腺癌复发率为0% ，让我们看到了肿瘤临床治愈的曙光！

图中非常直观的能够看到，在5年随访后，46例HER2+患者接受GP2+GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，FDA批准的免疫佐剂）治疗后，5年无病生存率（DFS）为100%，无一例复发！而单纯接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS发生率为89.4%。

GP2疫苗在无严重不良事件的情况下表现出良好的耐受性，并通过局部皮肤试验和免疫试验获得了强有力的免疫应答。

这款新型肿瘤疫苗的抗癌原理：

GP2含有9个氨基酸的跨膜肽，来源于HER2/neu蛋白。HER2/neu是一种细胞表面受体蛋白，在75%的乳腺癌和其他各种常见癌症中都有表达。而GP2可以训练患者的T细胞识别并摧毁表达HER2/neu的癌症细胞，避免复发。我们都知道第一个抗HER2靶向药物是曲妥珠单抗，随后HER2+乳腺癌的靶向治疗，迎来了更多的新进步。至今，全球治疗HER2+乳腺癌的药物目前获批的有曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1、奈拉替尼、吡咯替尼、DS-8201、图卡替尼等。这些药物给HER2乳腺癌患者带来了明确的治疗效果和更多的治疗选择。

癌症疫苗是一种主动免疫疗法，是肿瘤免疫疗法领域的重要组成部分，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤 。 癌症疫苗 主要包括 细胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、纳米疫苗等。 除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外， Provenge（sipuleucel-T）是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法 ，自此开创了肿瘤免疫治疗的新时代。 mRNA技术属于新一代的免疫疗法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一种天然分子，能向人体细胞发出指令，然后制造靶蛋白或抗原，从而激发出人体的免疫反应。

用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势，在于很容易能同时表达20个以上的肿瘤抗原，因此格外适用于癌症的个体化治疗，即使是很小的肿瘤样本组织，也可以采集到所有的抗原信息，从而定制个性化肿瘤疫苗。

结直肠癌患者48周后多处病灶持续缩小，个体化mRNA疫苗立大功

2022年8月15日，关于个体化mRNA新抗原疫苗取得了重要的工作进展，报告了用于晚期转移性实体瘤的个体化异源黑猩猩病腺病毒和自我扩增mRNA新抗原疫苗的1期试验中期结果，并将工作报告发表于《Nature Medicine》国际顶尖医学期刊上。 众所周知，免疫检查点抑制剂（CPI）疗法对免疫反应性低的肿瘤患者的益处有限。T 细胞诱导疫苗有望与CPI治疗相结合，实现长期的疾病控制。

在一项正在进行的1/2期临床研究中，以个性化、异源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自扩增mRNA（samRNA）为基础的新抗原疫苗，可以诱导强烈、持久且有效的肿瘤新抗原特异性CD4+和CD8+T细胞应答，联合纳武单抗（Nivolumab，抗PD-1单抗） 和伊匹单抗（Ipilimumab，抗CTLA-4单抗） 的疗效，在晚期转移性实体瘤患者的治疗中表现优异。目前，该临床试验已经推进到2/3期。

个体化疫苗方案安全且耐受性良好，没有剂量限制性毒性。疫苗生产是可行的，疫苗接种可诱导持久的新抗原特异性CD8 T细胞反应。 几名微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）患者的总生存期有所改善。 探索性生物标志物分析显示， 总生存期延长的患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）降低。 14 名I期患者的中位年龄为 59 岁；肿瘤类型包括 转移性微卫星稳定型结直肠癌7例、胃食管腺癌6例或非小细胞肺癌1例 ；并且患者已接受过1~2种先前的治疗。个体化疫苗方案安全且耐受性良好，没有剂量限制性毒性。 接受个体化疫苗治疗后，1例胃食管腺癌患者达到完全缓解，其余几名跨肿瘤类型的患者保持疾病稳定。对于微卫星稳定型结直肠癌患者，7人中有3人 （42.9%） 仍然存活， 中位总生存期为8.7个月，12个月的总生存率为42.9%， 这反映了 多名患者获得了持久的益处。

接种新型疫苗改善MSS-CRC患者G8的总生存期患者G8 是一名 51岁的 MSS-CRC 患者，接受了21个月的化疗，在研究治疗开始前一线化疗取得进展，但在研究治疗期间继续伴随标准护理化疗并显示通过 ctDNA 和放射学评估接种疫苗后肿瘤消退的明确证据。计算机断层扫描显示，16周内多处肺部病灶缩小，48周内多处肺部和一处肝脏病灶持续缩小 （图示）。

头颈癌：疾病控制率90%！mRNA-4157疫苗曙光初现

接下来介绍的这款疫苗就是前段时间在医疗圈刷屏的新型个体化癌症疫苗mRNA-4157，最新公布的一期临床试验数据非常让人振奋，对恶性肿瘤的疾病控制率高达90%，超过了很多已上市的靶向和免疫治疗药物，值得期待。

这款疫苗是使用一种新颖的基于基因的技术，通过将患者的正常细胞DNA序列与肿瘤的正常DNA序列进行比较，并确定肿瘤对DNA的特异性变化。通过与pembrolizumab（一种PD-1）结合使用，研究人员推测该疫苗可以引发免疫系统，使其对PD-1抑制剂的反应更加灵敏，并降低癌症复发的风险。

2020年11月11日，Moderna公司公布了mRNA-4157联合Keytruda能够缩小多种晚期实体肿瘤病灶。

在10例HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌患者中，总缓解率为50％：2例完全缓解和3例部分缓解。同时，4例患者疾病稳定，疾病控制率（DCR）达到90%。

与单独使用PD-1抑制剂相比，它具有明显的优势：中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月。

即使与Keytruda / chemo组合（一线治疗的标准护理）相比，结果也令人满意，该组合产生的总缓解率为36％，中位无进展生存期为4.9个月。

除了mRNA疫苗外，树突状细胞（DC）疫苗是近年来新兴的一种生物治疗恶性肿瘤的方法，已越来越受到肿瘤专家的关注和认可。作为人体免疫防御系统的重要成员，树突状细胞的抗原提呈功能最强，素有免疫系统的“哨兵”之称，因其细胞向外延伸出许多树枝状的突起而得名。

持续缓解25个月！个性化新抗原疫苗让晚期癌症患者重获新生！

众所周知，新抗原是树突状细胞（DC）疫苗的理想靶标。到目前为止，只有少数基于新抗原的树突状细胞疫苗在进行临床试验。今天，无癌家园小编要给各位癌友介绍的就是一款 个性化的载有新抗原的单核细胞衍生的树突状细胞疫苗 (Neo-MoDC) 疫苗。

这款个性化新抗原疫苗可谓是不鸣则已，一鸣惊人！一例 转移性胃癌患者 在接受该疫苗后产生了较强的T细胞反应， 联合免疫检查点抑制剂nivolumab（纳武单抗） 后引发更强的免疫反应，从而使 所有肿瘤完全消退，截止到2021年10月，该患者已持续完全缓解超25个月！ 这位66岁的女性患者于2017年7月被诊断为IV期胃癌，起初接受腹腔镜辅助D2根治性远端胃切除术，随后免疫组化检测出低PD-1表达高PD-L1表达，并于术后进行FOLFOX化疗方案清除残留癌细胞。 可惜的是，患者于8个月后其腹膜和淋巴结发现了转移，经2个周期的Nab-紫杉醇化疗却因无法忍受放弃。 恰在此时，该名患者尝试采用Neo-MoDC疫苗治疗，在起初的2个月单独皮下注射Neo-MoDC疫苗以引发其T细胞的抗肿瘤免疫反应，后在第65天时开始每14天给予一次纳武单抗治疗。 二者的联合治疗可谓是强强练手，该名患者在第一轮纳武单抗治疗5天后， 血清CA-125水平（糖类抗原125，常见的肿瘤标志物）从596迅速下降至 64 U/ml （图1b）。  

两周后，患者恶性腹水消失，临床影像学检查显示锁骨上淋巴结转移灶体积缩小约30%。 2个月后，所有转移淋巴结的短轴均减小＜1 cm， 根据RECIST 指南，患者在这些淋巴结中达到完全缓解 (CR) ，同时， 卵巢种植转移的长径减少了20% （图1c）。  

在初次接种疫苗后的第 231 天，通过 PET 扫描评估患者的肿瘤负荷。 并且成像表明所有病变完全消退 （图1d）。 联合治疗期间第389天的CT扫描显示卵巢植入转移也完全消失 （图1e）。 重新分期 CT 显示完全消退仍然存在25个月，直到2021年10月。  

d.右侧卵巢的 PET/CT 图像（左图，黄色圆圈）和 PET 图像（右图）显示第231天完全消退。   e.治疗期间靶向肿瘤病变的代表性图像；黄色箭头代表靶向肿瘤病变；蓝色箭头表示完全消退的肿瘤病变。  

此项研究表明，与免疫检查点抑制剂联合治疗的Neo-MoDC 疫苗能够使转移性胃癌的病灶完全消退，目前该患者仍持续缓解超25个月。这也印证了新抗原免疫原性最有可能促成患者的完全反应，此项研究中的联合疗法不失为一种治疗转移性胃癌的新型联合免疫疗法。

树突状细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点

树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤、肾癌、黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。

代表性树突细胞疫苗研究进展

非小细胞肺癌——DCVAC/LuCa疫苗

DCVAC/LuCa是由美国研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。在2019年ASCO大会上公布的一项冲击晚期肺癌一线治疗方案的研究中，DCVAC/LuCa疫苗联合化疗组客观缓解率为45%，中位总生存期为15.5个月，中位无进展生存期为6.74个月，死亡风险降低46%！

在2022年最新的新型树突细胞疫苗DCVAC/LuCa（肺癌树突状细胞疫苗）联合标准卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞状细胞 (nsq) 非小细胞肺癌的II期临床研究中，患者1年生存率为72.73%，2 年生存率为 52.57%。截止数据发表时，还未达到中位总生存期。中位无进展生存期为8.0个月，客观缓解率为31.82%。

前列腺癌——Provenge疫苗

Provenge是首个在美国被批准用于治疗的疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。这是一种自体细胞免疫疗法，于2010年4月29日获得美国FDA批准，用于治疗无症状或症状轻微的mCRPC，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。在美国，Provenge是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法。

卵巢癌——DCVAC/OvCa疫苗  

在2019年第50届妇科肿瘤学会（SGO）年会上，一项二期临床试验SOV02最终结果公布：对复发、铂敏感、上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCa添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期（OS）延长一年多。而且DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62％。总生存期（OS）显着增加13.4个月。中位数无进展生存率（mPFS）增加了1.8个月。即将开展全球III期研究。

黑色素瘤——TLPLDC疫苗

在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。

在遵循临床研究方案（PT）人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高（62.9% vs 34.8%），表明疾病复发的相对风险降低了近50%。

在意向性治疗（ITT）人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善（38.5% vs 27%），但在该分析中，24个月总生存率（OS）的改善趋势更强（86.4% vs 75.1%）。

肾癌——ilixadencel疫苗  

ilixadencel（伊利沙定）是一款同种异体树突状细胞（DC）疫苗。研究显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼（通用名：sunitinib）一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌（mRCC）患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久！

胶质母细胞瘤——AV-GBM-1疫苗

2021年6月8日，国外知名生物医学公司宣布其个性化癌症疫苗AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。 患者中位无进展生存期为10.4个月，与具有里程碑意义的STUPP研究中的中位无进展生存期6.9个月相比，提高了约50%，为新诊断的胶质母细胞瘤患者建立了护理标准。

非小细胞肺癌——Tedopi疫苗  

2020年4月1日，新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验取得了阳性结果，入组的所有患者在免疫检查点抑制剂（PD-1）耐药或失败后，二线或三线使用Tedopi疫苗，一年的总生存率达到46%，远超预设的25%！

1名54岁的晚期肺癌患者在经过5次的新型肺癌疫苗注射后，肿瘤就迅速萎缩（从39mm降至23mm），截止报道时，生存期已经超过20.6个月，目前仍在随访中。

未来可期！细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器！

除了上述提到的DNA疫苗、mRNA癌症疫苗、树突状细胞疫苗外，还有：

CAR-T疗法：通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

TCR-T疗法：主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体），从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

TILs疗法：简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。

CTL疗法（利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者）、其他癌症疫苗等也正在不断改进技术，力求早日攻克癌症。

随着CAR-T疗法的获批上市，我国已经正式进入细胞免疫治疗的元年！未来也将有新抗原疫苗的临床研究验证其临床疗效。

小编相信，在不久的将来，人类利用接种疫苗来预防癌症、战胜癌症不再是梦！

参考文献

1.https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2797975

2.https://www.theguardian.com/society/2022/oct/16/vaccines-to-treat-cancer-possible-by-2030-say-biontech-founders

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