第一作者：中国医学科学院病原生物学研究所辛赫男副研究员、博士生曹雪芳、杜莹，中牟县疾病预防控制中心结防科王大宽、项目办张彬

通信作者：中国医学科学院病原生物学研究所高磊研究员，中牟县疾病预防控制中心副主任医师潘守国

Algorithms for Screening for Active Tuberculosis among Individuals with Latent Tuberculosis Infection in a Rural Community in China

Henan Xin, Ying Du, Xuefang Cao, Dakuan Wang, Bin Zhang, Haoran Zhang, Boxuan Feng, Yijun He, Yongpeng He, Zhusheng Quan, Zisen Liu, Jiaoxia Yan, Ling Guan, Xueling Guan, Fei Shen, Jianmin Liu, Qi Jin, Shouguo Pan, Lei Gao

Microbiol Spectr. 2022 Nov 29; e0296722.

doi: 10.1128/spectrum.02967-22

PMID: 36445141

       近日，Microbiol Spectr杂志发表了一项中国农村社区结核潜伏感染人群中活动性肺结核的筛查策略的研究，该研究主要由中国医学科学院病原生物学研究所完成。基于前期开展的两项随机对照临床试验，该研究针对对照组人群同时利用多种手段（肺结核可疑症状调查、胸部X线摄影检查、痰涂片、痰培养及Xpert MTB/RIF检测）开展活动性肺结核的主动发现，以痰培养为金标准，比较不同筛查手段及其组合发现活动性肺结核的能力。

研究背景

       尽管新型冠状病毒肺炎已经取代结核病，成为传染病领域的头号杀手，结核病仍然是威胁人类健康的重大公共卫生问题。针对结核潜伏感染高危人群开展预防性治疗是降低结核病发病率的重要手段之一，也是实现终结结核病战略目标的重要组成部分。在结核潜伏感染人群中筛查活动性结核病患者对准确界定预防治疗目标人群以及落实活动性结核病的早诊早治都具有重要意义。活动性结核病筛查手段的选择受多种因素影响，包括结核病在目标人群中的流行情况，诊断方法的准确性及检测能力，及筛查手段的成本、可及性和可行性。肺结核可疑症状调查和胸部X线摄影检查是WHO推荐的经典筛查手段，但两种方法在敏感度和特异度方面均存在一定局限性。基于病原体的分子生物学检测方法如Xpert MTB/RIF在敏感度和特异度方面均有更好的表现，但考虑到成本和资源的投入，目前多应用于高危人群。我国是结核病和结核感染的双重高负担国家，将结核病的筛查从高危人群拓展到潜伏感染的社区重点人群对探索结核防控的综合干预技术路径具有重要意义。然而，不同筛查手段及其组合在中国农村社区结核潜伏感染重点人群中筛查活动性结核病的表现如何鲜有报道。

研究方法

         一、研究设计和人群

         本研究依托国家“十二五”和“十三五”传染病科技重大专项支持下开展的两项随机对照临床试验（ChiCTR-IOR-15007202和ChiCTR-1800018224）。两项试验旨在探索创新短程干预方案在农村社区重点人群中潜伏感染者（QuantiFERON-TB gold in-tube检测阳性）中应用的安全性、依从性和保护效果。试验1的受试者为50～70岁的农村社区中老年人群，试验2的受试者为18～70岁的肺部有纤维化病灶表现者。在干预完成后的随访阶段，同时采用多种手段（肺结核可疑症状调查、胸部X线摄影检查、痰涂片、痰培养及Xpert MTB/RIF检测）开展活动性肺结核的筛查，以提高活动性肺结核的主动发现能力，本研究选择了两项随机对照临床试验中未干预的对照组人群作为研究目标人群，以评价不同筛查手段及组合的表现。

        二、实验室检测

        收集每名受试者3份痰标本（晨痰、夜间痰及即时痰）开展痰涂片、痰培养（固体罗氏培养法）及Xpert MTB/RIF检测。同时，针对每名受试者开展肺结核可疑症状调查（咳嗽、咳痰≥2周，或痰中带血或咯血）和胸部X线摄影检查。针对痰培养阳性者，利用基因测序技术开展结核分枝杆菌复合群和非结核分枝杆菌的鉴定。根据检测结果，本研究将受试者分为3类：1）肺结核确诊病例，痰培养阳性且经鉴定为结核分枝杆菌复合群；2）肺结核疑似病例，胸部数字X线摄影提示符合疑似活动性肺结核影像学表现但痰培养为阴性；3）无活动性肺结核的受试者，胸部X线摄影无疑似活动性肺结核影像学表现且痰培养为阴性。

        三、统计学处理

        采用SAS9.4进行数据分析，卡方检验用于分类变量的检验。以痰培养为诊断试验的金标准，评价其他筛查手段单用或联合使用（和、或及分步）的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值及其95%CI。双侧P值＜0.05为差异有统计学意义。

研究结果

       一、研究对象的入组和检测结果

      共有1669例结核潜伏感染者参与了调查，剔除7例无胸部数字X线摄影结果者和1例无痰培养结果者，1661例检测结果完整者的痰培养和Xpert MTB/RIF检测结果见表1。痰培养阳性且经菌种鉴定为结核分枝杆菌符合群者20例，痰培养阳性且经菌种鉴定为非结核分枝杆菌者30例，痰培养污染者97例，痰培养阴性者1514例。Xpert MTB/RIF阳性20例（半定量结果为中、低和极低分别有3例，2例和15例）。

表1 1661例研究对象的痰培养和Xpert MTB/RIF结果

        二、研究对象的基本人口学特征

      剔除97例痰培养污染者，1564例受试者纳入了最终分析，其中，确诊病例20例，疑似病例62例，无活动性肺结核的受试者1482例。1564例受试者的基本人口学特征见表2，中位年龄为65岁（四分位年龄为58～70岁），其中近60% （911/1564）为男性，分别约有30%（468/1564）和40%（605/1564）的受试者有饮酒及吸烟习惯。此外，9.87%（153/1550）和12.28%（192/1564）的受试者报告有糖尿病和既往结核病史。以无活动性肺结核的受试者作为对照时，观察到老年人（≥65岁）和体质量指数（BMI＜18.5kg/m2）较低者更有可能被诊断为确诊病例或疑似病例。

表2  研究对象的基本人口学特征

三、不同筛查手段的表现

        以痰培养为金标准，不同筛查手段单独使用时，肺结核可疑症状调查的敏感度最低，为5.00% （95%CI：0.88%～23.61%），其次为痰涂片（20.00%，95%CI：8.07%～41.60%）和胸部数字X线摄影检查（45.00%，95%CI：25.82% ~65.79%）。Xpert MTB/RIF检测敏感度最高，其对培养阳性病例的检出率为80.00%（95% CI：58.40% ~ 91.93%）。当使用“或”、“和”或“分步”策略进行联合检测时，经典的“可疑症状”或“胸部X线摄影检查”联合检测的敏感度为45%（95%CI：25.82%~ 65.79%），“Xpert MTB/RIF”或“胸部X线摄影检查”联合检测的敏感度最高，为90.00%（95% CI：69.90% ~ 97.21%），达到了WHO针对理想筛查手段敏感度需＞90%的要求，但该组合策略的阳性预测值从单独使用Xpert MTB/RIF的88.89%（95%CI：67.20%~96.90%）下降到组合使用的22.22%（95%CI：14.54% ~ 32.41%）。综合考虑敏感度和阳性预测值，单用Xpert MTB/RIF检测与痰培养符合率最高，kappa值为0.840。

表3  不同筛查手段的表现

研究结论

       加强基于社区的潜伏感染重点人群中活动性结核病的主动筛查，对准确界定预防治疗对象以及落实活动性结核病的早诊早治，最终实现活动性结核病和潜伏感染的综合管理具有重要意义。本研究结果提示，与其他筛查策略相比，基于病原体的分子生物学检测手段在结核潜伏感染人群中筛查活动性结核病具有良好表现，但是成本较高、需要实验室支撑将是限制其在基层推广应用的主要因素。更精准的界定社区高风险人群并建立符合成本效果的筛查策略需要进一步探索。

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供稿：辛赫男

编辑：于    菲

审校：范永德

发布日期：2022-12-14

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