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国自然新热点——PANoptosis（泛凋亡），目前最复杂的细胞死亡形式，包含焦亡、凋亡和坏死性凋亡

临床研究

2022-12-20

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大家所熟知的细胞死亡形式包括凋亡、自噬和坏死，以及其他一些近年来被广泛关注的替代性细胞死亡，包括细胞焦亡、坏死性凋亡、铁死亡、铜死亡等。

事实证明，细胞死亡是一个非常复杂的游戏，在这个游戏中，不同的核心参与者有能力打破细胞环境从生到死以及从促炎信号到抗炎信号的脆弱平衡。随着更多关于控制细胞死亡的复杂调节机制的揭示，该领域的未来几年肯定会令人兴奋。

今天要给大家介绍一个细胞死亡领域的新概念及新热点，就是PANoptosis（泛凋亡）！

PANoptosis（泛凋亡）的概念

PANoptosis的概念是基于对炎症小体/焦亡与凋亡和坏死性凋亡之间的交互作用的研究而建立的。

长期以来，细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡途径一直被认为是并行运作的，几乎没有重叠，然而，目前越来越多的证据强调它们之间存在广泛的串扰，并且可以相互交叉调节。

最早发现的不同类型细胞死亡之间的桥梁之一是caspase-8，在凋亡和坏死性凋亡途径中发挥关键功能。

目前已经明确了细胞焦亡与细胞凋亡，细胞凋亡与坏死性凋亡，细胞焦亡与坏死性凋亡之间的相互作用，并且越来越多的研究从机制上定义了三种死亡方式之间的相互作用，这些发现促成了PANoptosis（泛凋亡）概念的建立。

PANoptosis（泛凋亡）是一种炎症性程序细胞死亡，受到PANoptosome（泛凋亡体）复合物的调控，具有细胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和/或坏死性凋亡（necroptosis）的关键特征，这也是PANoptosis术语中“P”、“A”和“N”的来源。此外，最重要的一点，PANoptosis不能被细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡中任意一种死亡方式单独表征。

从时间线来看，随着凋亡、细胞焦亡和坏死性凋亡研究的逐步深入，PANoptosis最早在2016年被报道。

细胞凋亡、细胞焦亡、坏死性凋亡和 PANoptosis 的关键里程碑，DOI: 10.1016/j.csbj.2021.07.038

泛凋亡调控机制

在许多不同的实验条件下都能观察到了PANoptosis，例如在细胞因子风暴和癌症。

目前的实验证据表明由某些感染和细胞应激引起的PANoptosis是多样化的，调节过程是复杂的。而这种复杂的调节是通过PANoptosome实现的。

PANoptosome是一种多蛋白复合物，提供了一个分子支架，该分子支架包含激活细胞焦亡、凋亡和程序性坏死的关键蛋白。

（1）PANoptosome的组装

蛋白质之间的同型和异型域相互作用为PANoptosome的形成提供了骨架。

PANoptotic刺激物可在ZBP1（Z-DNA-binding protein 1，一种Z-DNA和Z-RNA结合蛋白）、转化生长因子激酶1(TAK1)和Caspase-6的调控下，诱导形成一个PANoptosome复合物。

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①细胞应激/微生物感染，如甲型流感病毒(influenza A virus，IAV)，启动PANoptosome形成需要特定的触发因素；

②特定传感器（如ZBP1）被触发器激活；

③传感器启动PANoptosome的组装，其中包含激活下游PCD效应器所需的分子，包括gasdermins、CASP3/7和MLKL。

（DOI: 10.1016/j.csbj.2021.07.038）

（2）细胞死亡的激活

通过这些凋亡体复合物促进下游细胞死亡效应分子的激活【释放激活细胞焦亡（NLRP3）、细胞凋亡（CASP8）和程序性坏死（RIPK1/RIPK3复合物）的关键蛋白】，从而导致溶解性炎症细胞死亡。

焦亡是一种依赖于CASP1激活的炎性细胞死亡。而NLRP3会促进炎症小体释放Pro-CASP1，被激活的CASP1会进一步调控GSDMD和GSDME蛋白形成膜孔，从而释放炎症反应并执行细胞死亡。

凋亡依赖于凋亡小体释放的CASP3和CASP7。由PANoptosome释放的CASP8，可以激活BID并形成tBID，然后在线粒体中增加MOMP（线粒体外膜通透性），从中释放促凋亡蛋白Cty C（细胞色素C）。而Cty C可以促进凋亡小体的形成以及CASP3和CASP7的释放，进一步诱导凋亡发生。

程序性坏死依赖于MLKL（混合谱系激酶结构域蛋白），与caspase机制无关。PANoptosome释放的上游RIPK1/RIPK3复合物可以促进MLKL的磷酸化及MLKL蛋白形成，从而导致细胞坏死。

（DOI: 10.4103/1673-5374.346483）

PANoptosome的形成似乎高度依赖触发因素，并且可能受到多种病原体和损伤相关分子模式的影响，正如在疾病期间遇到的那样。识别新的触发器和传感器对于促进我们对这种独特的细胞死亡形式的理解至关重要。

迄今为止，已经确定了两种上游分子ZBP1和RIPK1，它们可以响应特定刺激而触发PANoptosome组装，但很有可能还有其他分子有待表征。

（DOI: 10.1016/j.mib.2020.07.012）

未来的工作重点是识别更多的PANoptosis诱导传感器并仔细甄别与各种无菌和致病性触发因素相对应的PANoptosome成分。

疾病中的PANoptosis

已知PANoptosis与许多疾病密切相关，包括感染、无菌炎症和癌症。

PANoptosis在病毒感染中起着关键作用，并作为一种限制多种病毒的抗病毒策略。

细胞死亡可以抵御大多数感染宿主的急性细菌性病原体，在许多情况下，甚至更成功地限制非致病性或机会性细菌。

干扰素调节因子1(IRF1)、TNF-α和IFN-γ已被证明可诱导泛凋亡以防止肿瘤发生，特别是在CRC结肠炎相关的肿瘤发生中。

适度PANoptosis对宿主有益的，触发免疫细胞的浸润，从而清除感染因子。然而，如果调控出了问题，过度的PANoptosis也可能导致有害的炎症和组织损伤（如肺损伤）。因此，在感染期间，这些通路的失调可能对宿主有害。平衡调控是未来PANoptosis研究的重要方向。

另外，病原体想方设法逃脱PANoptosis，也是必然的，也是个潜在的研究方向。

除了在感染、自身炎症性疾病、炎症和癌症靶向中所描述的作用之外，PANoptosome的成分还广泛涉及细胞死亡起关键作用的许多其他病理生理学。例如，在神经元细胞死亡和代谢疾病中也可以看到关键的PANoptosome分子。

未来新型PANoptosis成分的发现将继续拓宽我们对细胞死亡基本过程的理解，并为新疗法的开发提供信息。

（DOI: 10.1016/j.csbj.2021.07.038）

结语

PANoptosis目前可以说是最复杂的细胞死亡形式，既包含细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡，又不能被任何单一死亡形式所表征。作为一种全新的概念，研究前景是肉眼可见。

不论是进行生信分析还是机制研究都是不错的。机制研究类可重点关注的PANoptosis关键蛋白：①焦亡相关：NLRP3、CASP1、GSDMD/GSDME；②凋亡相关：ZBP1、CASP8、CASP3、CASP7；③程序性坏死相关：RIPK1/RIPK3、MLKL/p-MLKL，这三方面缺一不可！

值得特别强调的是，相比去年，泛凋亡今年格外受到青睐。

（来源：ZCOOL国家自然科学基金查询）

以上就是今天的分享，希望这些内容对大家的研究有所帮助。

参考文献：

【1】Potential role of PANoptosis in neuronal cell death: commentary on "PANoptosis-like cell death in ischemia/reperfusion injury of retinal neurons"，DOI: 10.4103/1673-5374.346483

【2】From pyroptosis, apoptosis and necroptosis to PANoptosis: A mechanistic compendium of programmed cell death pathways，DOI: 10.1016/j.csbj.2021.07.038

【3】Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018，DOI: 10.1038/s41418-017-0012-4

【3】The PANoptosome: A Deadly Protein Complex Driving Pyroptosis, Apoptosis, and Necroptosis (PANoptosis)，DOI: 10.3389/fcimb.2020.00238

【4】PANoptosis in microbial infection，DOI: 10.1016/j.mib.2020.07.012

【5】Interferon regulatory factor 1 regulates PANoptosis to prevent colorectal cancer，DOI: 10.1172/jci.insight.136720

【6】Identification of the PANoptosome: A Molecular Platform Triggering Pyroptosis, Apoptosis, and Necroptosis (PANoptosis)，DOI:10.3389/fcimb.2020.00237

【7】Role of inflammasomes/pyroptosis and PANoptosis during fungal infection，DOI:10.1371/journal.ppat.1009358