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综述|儿童耐药结核病诊治研究进展

临床研究

2023-01-13      

872 0

文章来源:

结核与肺部疾病杂志,2022,3(5):402-404

doi:10.19983/j.issn.2096-8493.20220106

作者:郑惠文,李飞娜,申晨

作者单位:国家儿童医学中心,国家呼吸系统疾病临床医学研究中心,教育部儿科重大疾病研究重点实验室/首都医科大学附属北京儿童医院,北京市儿科研究所,儿童呼吸道感染性疾病研究北京市重点实验室,呼吸疾病研究室,北京 100045

通信作者:申晨,Email: shenchen1110@126.com

基金资助:

北京市自然科学基金(7202043) 北京市自然科学基金(7224328)

   摘  要

耐药结核病是严重危害儿童健康的重要疾病之一。儿童结核病患者临床症状不典型、细菌载量低、病原学难以确诊,在诊断和治疗上均存在较大困难,对结核病防控构成了严重的威胁。作者对儿童耐药结核病诊断与治疗最新进展进行综述。

关键词:结核;儿童;结核,抗多种药物性;综述文献(主题)

儿童耐药结核病是我国结核病防控的重要问题,也是难点。相对于成人,儿童结核病临床症状特异性差,病原学难以确诊及药物敏感性检测困难,从而导致诊断率低,进而延误治疗。因此,快速准确的诊断及合理有效的治疗是防控疾病的关键。笔者针对儿童耐药结核病诊断与治疗新进展进行综述,以更好地为结核病防治工作服务。

关于儿童结核病监测数据的缺乏,导致全球儿童结核病耐药状况尚不明确。根据文献中的数据,可以对儿童耐药结核病情况有客观的认识。2014年Jenkins等通过建立耐多药结核病(MDR-TB)风险评估模型,估算2010年全球MDR-TB患儿约3.2万例,在新发结核病患儿中占3.2%。该团队对2018年儿童耐药结核病进行再次估算,推测全球每年新增MDR-TB患儿约2.5~3.2万例例,占所有儿童结核病的3%。2016年Dodd等通过数学模型估算2014年全球新发儿童结核病中MDR-TB有2.5万例,占2.9%。2021年的一项系统综述纳入了近20年来的37项研究,估算全球儿童耐药结核病占13.59%,MDR-TB占3.72%,单耐药占6.07%,多耐药占1.61%,广泛耐药占0.44%。高收入国家MDR-TB(1.8%)的比例远低于中低收入(6.3%)和中上等收入国家(7.3%),其中,美国MDR-TB占1.7%、英国占1.7%、印度占2.9%、南非占6%、中国占9.8%。

2020年,我国新增耐药结核病患者1.63万例,但未统计儿童耐药结核病数据。因此,我国学者针对儿童耐药结核病现状进行了一系列研究。2015年Jiao等对中国疾病预防控制中心保存的2005—2012年的儿童菌株进行耐药分析,发现我国儿童结核病耐药率为55%,耐多药率为22%。这提示我国儿童耐药结核病严重,应加以重视。2017年Tao等对山东省36个结核病防治机构10年间的数据进行回顾性研究发现,18岁以下儿童结核病的耐药率为18.9%,耐多药率为6.9%。在过去10年中,儿童结核病耐药率、耐多药率及对一线抗结核药物的耐药率显著增加(至少12%)。2018年Wang等对北京儿童医院2010—2016年的数据进行回顾性研究发现,新发患者中,儿童结核病耐药率为25%,耐多药率为6.1%,与成人新发结核病患者的耐多药率相似。2020年Xu等对四川省成都市公共卫生临床中心的2015—2018年的数据进行回顾性研究发现,儿童结核病耐药率为24.3%,耐多药率为5.4%。这种基于医院患者的儿童耐药水平存在异质性,可能是由于菌株来源不同,这并不能代表我国儿童结核病耐药情况。因此,应该在全国范围内开展儿童结核病耐药水平监测,以便快速准确的诊断及合理有效的治疗。

一、儿童耐药结核病的诊断

与成人相比,儿童患者临床症状不典型、标本采集困难、细菌载量低,不利于疾病的确诊及耐药性检测。目前,临床上诊断儿童 MDR-TB 主要依靠接触史、临床表现、治疗反应、病原学检查及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)综合评价。但由于分枝杆菌培养及药敏试验耗时长、阳性率低,并不利于诊断的快速和准确进行,而分子生物学方法对于低细菌载量具有较高的敏感度与特异度。

1.GeneXpert MTB/RIF及GeneXpert MTB/RIF Ultra:GeneXpert MTB/RIF是以结核分枝杆菌的RNA聚合酶rpoB基因的81bp核心序列为靶标,采用半巢式实时半定量PCR进行病原体检测的方法,可同时检测结核分枝杆菌和利福平的耐药情况。WHO建议优先采用GeneXpert MTB/RIF对疑似MDR-TB或HIV感染的结核病患儿进行初筛。与表型药敏试验相比,GeneXpert MTB/RIF对生物安全要求低,检测费用低,且报告时间快,特别适合在我国儿童医院中推广使用。在此基础上,2017年推出的GeneXpert MTB/RIF Ultra,增加了结核分枝杆菌IS6110和IS1081两种分子靶点,扩大了DNA扩增体积,其检测下限为GeneXpert MTB/RIF的1/8(<15CFU/ml 与 100~120CFU/ml),明显提高了检测敏感度,对菌量较少的标本,尤其是儿童结核病患者的标本和涂阴患者的标本具有更优越的性能。但在利福平耐药检测方面,Meta分析结果显示,GeneXpert MTB/RIF Ultra具有与GeneXpert MTB/RIF相近的敏感度。

2.基因组测序:基因组测序在菌种鉴定和耐药基因检测方面具有很大的潜力。由于儿童结核病患者的标本细菌载量低,导致表型药敏试验较为困难,而基因组测序能够检测所有DNA序列的单核苷酸位点,大幅度提高耐药基因突变位点的检出率。但目前二代测序研究中只纳入了部分儿童患者,缺乏大样本量且针对不同类型标本的应用评估,需要后续更多大样本高质量临床研究。

3.线性探针与探针熔解曲线法:线性探针技术(LPA)是利用反向杂交的原理,将生物素标记的PCR产物与预先固化在试纸条上的特异性探针杂交,通过杂交条带显示情况判断耐药性。这种方法不仅可以检测异烟肼耐药基因katG、 inhA和利福平耐药基因rpoB,而且能够检测二线注射类药物及氟喹诺酮类药物的耐药性。被WHO推荐用于利福平和异烟肼耐药性以及广泛耐药结核病(XDR-TB)的检测。但LPA检测异烟肼耐药性时通常会遗漏10%~15%的阳性结果。因此,若LPA检测结果对利福平耐药而对异烟肼敏感,则应对异烟肼进行药敏试验。

探针熔解曲线法是通过对突变型和野生型的DNA熔解温度(Tm值)进行差异分析,从而判定相应基因是否发生突变,可用于链霉素、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物的耐药检测。对于一线抗结核药物检测的敏感度为87%~89%。

4.基因芯片技术:基因芯片是通过PCR扩增和核酸杂交技术检测荧光信号的有无,从而判断耐药基因的突变情况和细菌的耐药性。通过检测利福平(rpoB)和异烟肼(katG,inhA)常见耐药基因的基因突变,快速检测结核分枝杆菌的耐药性。研究表明,在儿童结核病中,基因芯片技术的敏感度高于涂片和培养,但也仅有24.3%,这可能归因于儿童结核病细菌载量低的特点,也可能与标本采集有关。

二、儿童耐药结核病治疗

儿童耐药结核病的治疗应遵循早期、联合、适量、规律、全程的治疗原则。根据药物的安全性和有效性、药敏试验结果、药敏试验方法的可靠性、患儿的既往用药史、耐受性、依从性及潜在的药物间相互作用等选用药物。

1.MDR/RR-TB短程治疗方案:适用于对氟喹诺酮类药物敏感,既往接受二线药物治疗疗程不超过1个月,无严重肺外结核病(外周淋巴结病除外),无广泛结核病(X线胸片上有空洞或双侧病变),在儿童或青少年或最可能的传染源病例中,通过线性探针诊断的inhA启动子和katG基因均存在突变,表明高剂量的异烟肼和硫代酰胺类药物无效。WHO推荐的方案包括4~6个月的强化期,采用贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高剂量异烟肼和乙硫异烟胺治疗,巩固期5个月,包括左氧氟沙星、氯法齐明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇,总疗程为9~11个月。2022版WHO指南建议贝达喹啉可用于治疗所有年龄段的MDR/RR-TB儿童。正在接受标准化短程,全口服含贝达喹啉方案治疗的儿童,如果能提供有效的检测标本,且4个月后涂片或培养结果阴性,则可进入巩固期治疗;如果4个月后涂片或培养结果阳性,则强化期需延长至涂片或培养转为阴性(最长持续6个月)。对未经细菌学确诊、无法提供有效检测标本、临床情况良好、临床症状改善、体质量增加的儿童,4个月后可改为巩固期治疗(贝达喹啉继续治疗至6个月)。需要延长强化期,涂片或培养阳性,或在6个月后病情恶化的儿童应改用个体化长程治疗方案。

2.MDR/RR-TB长程治疗方案:适用于不符合短程全口服包含贝达喹啉方案的儿童,包括未经细菌学确认、未排除氟喹诺酮类药物耐药、患有外周淋巴结病以外的耐药肺外结核、患有广泛肺部疾病、既往采用短程方案中的药物治疗超过1个月的儿童。根据氟喹诺酮类药物耐药性和疾病严重程度,适用于所有年龄段儿童和青少年的可能的个体化长程MDR/RR-TB治疗方案,对氟喹诺酮类药物敏感的治疗方案包括:贝达喹啉、左氧氟沙星、利奈唑胺、氯法齐明(环丝氨酸)。对氟喹诺酮类药物耐药的治疗方案包括:贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明、环丝氨酸(德拉马尼)。对氟喹诺酮类药物耐药且贝达喹啉(±氯法齐明)耐药的治疗方案包括:利奈唑胺、环丝氨酸、德拉马尼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。

对于严重形式的肺外MDR/RR-TB,个体化长疗程方案中的药物应具有良好脑脊液渗透性,包括具有良好渗透性的药物:左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、环丝氨酸、乙硫异烟胺、美罗培南、吡嗪酰胺,渗透性差除非有脑膜炎的药物:异烟肼(异烟肼耐药的情况下)、对氨基水杨酸、阿米卡星,渗透性差的药物:乙胺丁醇、贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明,数据有限的药物:贝达喹啉、德拉马尼和氯法齐明。治疗方案应包括至少3种具有良好脑脊液渗透性的药物;然后再根据疾病的严重程度按照原则添加其他药物。

三、小结与展望

儿童耐药结核病对于遏制结核病战略带来了巨大挑战,是我国结核病防控的重要问题。如何实现儿童耐药结核病早期高效的诊断和治疗,对于儿童结核病干预具有重要意义。新型诊断方法不断的发展和治疗方案的更新,极大提高了儿童耐药结核病的检出率,并改善了治疗效果。但儿童患者作为一个特殊的群体,应研发出敏感度高、特异度强、快速、经济、便捷且适合不同标本类型的诊断方法。此外,我国儿童抗结核药物的药代动力学和药效学等相关研究数据少,使得耐药结核病患儿的治疗管理变得复杂,未来尚需对更多的治疗方案进行临床评估,明确其有效性和安全性,进一步完善与规范儿童耐药结核病的诊断及治疗。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献 郑惠文:论文撰写;李飞娜:文献检索;申晨:论文修改

参考文献略

注:除非特别声明,本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社的观点。

编辑:杨  颖   

审校:郭   萌

发布日期:2023-01-10



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