髓系衍生抑制细胞（MDSCs）通过直接的细胞间相互作用以及产生免疫抑制因子、消耗有效T细胞功能所需的重要营养素，导致了一部分患者对免疫治疗出现耐药。

令人宽慰的是，MDSC是不成熟的细胞，因此容易被分化剂——如全反式维甲酸（ATRA）——修饰或还原。ATRA是一种维生素a衍生物，能通过增加谷胱甘肽的产量减少ROS的产生，并导致MDSC的最终分化。

研究人员假设：将ATRA与抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗相结合，将降低MDSC的频率，从而提高帕博利珠单抗的疗效。

研究人员招募了24名黑色素瘤患者进入研究。入组时，年龄中位数为66岁（42-94岁）。这些患者中，46%出现了转移，75%之前没有接受过任何治疗，所有患者之前均没有接受过抗PD-1治疗。

所有患者接受了固定剂量给药，具体为200mg帕博利珠单抗加上150mg/m2 ATRA补充治疗，帕博利珠单抗每3周一次，ATRA在前四次帕博利珠单抗输注前后口服三天（如下图所示）。

（论文图片截图）

试验结果显示了相当不错的疗效，明显高于之前发表的使用单剂帕博利珠单抗的临床试验。在数据截止时，所有患者的6个月无进展生存率为63%，中位无进展生存期为20.3个月，客观缓解率为71%，疾病缓解率为88%。其中，50%的患者观察到完全缓解，21%的患者出现部分缓解，17%的患者病情稳定。

对治疗有反应（CR或PR）的患者，反应的中位持续时间为11个月。在数据截止时，12名患者（50%）仍对治疗有反应。在转移部位观察到对治疗的反应，包括肺、脑（以前未治疗）、皮肤、肾上腺和淋巴结。

（论文图片截图）

研究结果显示，ATRA和帕博利珠单抗的联合用药安全且耐受性良好。从第一剂ATRA开始到治疗结束，患者暴露于治疗的平均时间为8个月。21%的患者发生了3级或4级治疗相关的不良事件。任何级别的最常见的治疗相关不良事件是头痛、疲劳、恶心、呕吐、口干和皮肤干燥。25%的患者因治疗相关不良事件而中断治疗，这一比率与帕博利珠单抗单一疗法的报道相似。

研究人员测量了MDSCs和多种细胞因子在治疗前后的变化。他们发现，ATRA和帕博利珠单抗的组合有效地降低了总MDSCs的频率，这在对治疗有反应的患者中比没有反应的患者更明显。

除了对MDSCs的影响外，ATRA已被证明能激活几种类型的肿瘤细胞的先天免疫感应通路，诱导更多细胞因子的表达，包括白介素6、白介素10、白介素12和肿瘤坏死因子a，本研究中发现这些细胞因子在患者的循环中都有增加。研究人员认为，靶向MDSCs和诱导更具免疫原性的肿瘤微环境的双重作用可能是该患者队列中高应答率的原因。

总的来说，这项初步研究表明，ATRA和帕博利珠单抗的组合似乎是一种有希望提高抗PD-1效力的方法。目前，针对肿瘤诱导的MDSCs的几种新疗法正在进入临床试验。希望不久的将来，这些研究应用到临床中，造福更多的患者。

参考文献：

Tobin R P, Cogswell D T, Cates V M, et al. Targeting MDSC differentiation using ATRA: a phase I/II clinical trial combining pembrolizumab and all-trans retinoic acid for metastatic melanoma[J]. Clinical Cancer Research, 2022.

百度浏览   来源 : 蔡绮纯肿瘤免疫治疗科普   

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