胰腺癌中表基因组修饰酶SETD1A的异常及其分子机制是？

日本东京医科齿科大学于2022年11月10日宣布，在胰腺癌中，发现由组蛋白修饰因子SETD1A的高表达引起的下游靶基因RUVBL1的活性化以及两者的蛋白质表达高成为预后因子。这项研究是由该大学研究生院医齿学综合研究科分子肿瘤医学领域的田中真二教授、秋山好光讲师、岛田周助教、石井武研究生的研究小组和该肝胆胰外科学领域的田原稔教授共同研究的。研究成果刊登在《Cancer Science》在线版上。

胰腺癌在世界上的患病数、死亡数都有逐年增加的倾向，至今仍是预后不良的癌症。现在，强烈希望开发能够早期发现、预测胰腺癌预后的生物标志物和新治疗方法。已知胰腺癌的发生、进展与基因组表基因组异常有关，但其分子机制仍有很多不明之处。作为表基因组机制之一的组蛋白修饰与基因表达控制有关，组蛋白修饰异常不仅与癌症有关，还与生活习惯病等各种疾病的发病有关。迄今为止，对组蛋白的赖氨酸（K）残基的化学修饰的研究正在进行中，已知其甲基化或乙酰化修饰对基因表达的活性化或失活起作用。特别地，在许多癌症中已经报道了组蛋白H3的第4、第9、第27个赖氨酸残基的甲基化异常。

在胰腺癌中，关于H3K9和H3K27的甲基化，已经报告了SETDB1、SUV39H1和EZH2等表基因组修饰酶的异常，但对H3K4还不清楚。H3K4的甲基化修饰被称为COMPASS（Complex of Proteins Associated with Set 1）的复合体家族催化，所述复合体家族从酵母到人广泛保存，并报道了多个H3K4甲基化酶。含有SET结构域的蛋白质1A（SETD1A）是COMPASS复合体构成因子，已经报道了恶性肿瘤中SETD1A的亢进。但是，胰腺癌的SETD1A异常及其分子机制尚未明确。

胰腺癌105例中半数以上出现SETD1A高表达，通过抑制胰腺癌恶性度降低

研究小组首先使用105例人胰腺癌的临床组织检体调查了SETD1A的表达，明确了51.4%的胰腺癌高表达。其次，为了阐明SETD1A的功能，使用SETD1A表达较强的人胰腺癌细胞，进行了其表达抑制实验。结果表明，当抑制SETD1A表达时，胰腺癌的细胞增殖能力、迁移能力、浸润能力显著降低。

SETD1A增强RUVBL1表达，多个胰腺癌细胞确认

众所周知，SETD1A将组蛋白H3K4甲基化，激活下游基因表达，但胰腺癌的SETD1A靶基因至今不明。研究小组将“RUVBL1”鉴定为多个胰腺癌细胞共同的新SETD1A靶基因。SETD1A在RUVBL1的基因启动子区域中进行了重组，发现通过亢进组蛋白H3K4me3水平来增强RUVBL1表达。

SETD1A通过RUVBL1对癌症的恶性程度亢进起作用的可能性

RUVBL1具有DNA依赖性ATP酶功能，是一种具有基因表达活化/失活、染色质重建、DNA修复、端粒维持功能的基因，已报道在各种类型的恶性肿瘤中有高表达。在该研究中，如果用胰腺癌细胞抑制RUVBL1表达，则细胞增殖能力、游走能力、浸润能力降低，这些显示出与抑制SETD1A表达时相同的变化。另一方面，在SETD1A表达弱的胰腺癌细胞中使SETD1A高表达并移植到小鼠皮下后，伴随RUVBL1表达亢进的肿瘤的大小增大。综上所述，SETD1A很有可能通过RUVBL1作用于癌症的恶性程度亢进。

在人胰腺癌临床标本中，SETD1A和RUVBL1表达也显示出正相关。SETD1A单独高表达的情况下，胰腺癌患者的生存率显示出不好的倾向，但如果两种表达都很强，则生存率明显较差。

期待以SETD1A和RUVBL1为目标的生物标志物·新治疗法的开发

根据此次的研究，在胰腺癌的半数以上发现了SETD1A的高表达。此外，世界首次发现SETD1A通过H3K4甲基化途径使RUVBL1的表达亢进，从而提高了胰腺癌的恶性程度。此外，临床上也显示SETD1A-RUVBL1高表达是胰腺癌预后预测中独立的生物标志物。

“目前，国内外正在开发以SET1家族因子和RUBVL1为靶点的抑制剂。根据本研究的成果，SETD1A和RUVBL1抑制剂的联合疗法有望成为胰腺癌患者的新疗法。”

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