2022年6月1日，美国癌症研究所Samik Upadhaya博士等学者对当前的癌症细胞治疗前景、研发管线及临床试验做了深入分析，其中CAR-T疗法又拔得头筹！

截止到2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。其中，CAR-T细胞疗法独占鳌头，数目最多，相比去年增长24%。基于自然杀伤细胞（NK）疗法的增长幅度也放缓，与去年相比增长55%。其中CAR-NK治疗实体瘤成为当下备受关注的新热点。

CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。 2020年，CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。

70%的患者达到完全缓解！即用型CAR-NK细胞疗法临床效果亮眼！

2022年12月5日，国外知名生物制药公司Nkarta宣布其公司主打的CAR-NK细胞疗法NKX019，作为单剂治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤临床1期试验的最新积极数据。 NKX019是同种异体的即用型NK细胞疗法。其原理是从健康供体中获得外周血NK细胞，并利用生物工程添加CAR，制备成CAR-NK细胞。

NKX019采用人源化 CD19 定向 CAR 进行工程设计，用于增强肿瘤细胞靶向性，并采用专有的膜结合形式的白介素 15 (IL-15)，在没有外源性细胞因子支持的情况下具有更大的持久性和活性。CD19是正常和恶性B细胞的生物标志物，是B细胞癌症治疗的有效靶标。

此次公布的数据显示，在接受单剂每剂10亿与15亿CAR-NK细胞的10例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，完全缓解的患者有7例， 完全缓解率高达70%，客观缓解率（ORR）高达80%（8/10）！ 在接受3次10亿细胞剂量治疗的队列中，6 例NHL患者中有 5 名获得客观缓解，客观缓解率达83.3%，6例患者中有4例获得完全缓解，完全缓解率达67%。队列中接受 3 剂 15 亿细胞的 4 例NHL 患者中有 3 例实现了客观缓解（75% ORR）和完全缓解（75% CR）。对于剂量发现部分的所有队列，14例NHL 患者中有10例达到客观反应（71% ORR），14例患者中有8例达到完全缓解，完全缓解率高达57%。

值得注意的是，这些达成完全缓解患者的肿瘤，包含大B细胞淋巴瘤（LBCL）在内的多种不同组织类型的NHL。在许多患者身上也观察到持续超过6个月的持久缓解。

这此项试验中，没有观察到剂量限制性毒性，也没有任何级别的CAR-T样不良事件发生（例如细胞因子释放综合征CRS和神经系统毒性）。

NKX019疗法持续展现令人印象深刻的单剂活性，尤其是作为治疗经大量前期治疗NHL患者的现货型细胞疗法，NKX019展现了疗效持久性与令人鼓舞的安全性数据！

另辟蹊径！BCMA/GPRC5D双靶点CAR-NK闪耀国际舞台

在2022年12月10日-12日召开的美国血液学会（ASH）年会上，我国研发的一款BCMA/GPRC5D双靶点CAR-NK细胞疗法精彩亮相。 众所周知，BCMA CAR-T疗法在多发性骨髓瘤治疗方面取得了巨大的成功，但是疾病复发仍然是困扰医学界的一个难题。除此之外，研究人员发现，GPRC5D是多发性骨髓瘤肿瘤细胞表面表达的另一种肿瘤抗原，针对MM的GPRC5D靶向CAR-T细胞疗法的早期临床结果显示，在经过大量预处理的难治性/复发性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中，其安全性非常易于管理，疗效也很有希望。 因此，研究人员研发正在开发具有创新性CAR机构的同时靶向BCMA和GPRC5D的双靶向CAR-NK细胞产品。在临床前试验结果中，BCMA/GPRC5D双靶点CAR-NK细胞提高了动物存活率，并且与单一靶向CAR-NK细胞相比，该产品减少了肿瘤复发。后续让我们共同期待这款双靶点CAR-NK细胞疗法的精彩临床数据！

大放异彩，CAR-NK疗法在实体瘤中的成就不容小觑

国内首个“现货型”CAR-NK临床试验获药监局批准

2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“ 晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液 ”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。     据无癌家园获悉， 此款产品是国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品。这也标志着我国的免疫细胞药物治疗实体瘤的研究迈入了新的里程碑！                

此款CAR-NK疗法的研发有利于提高卵巢癌的治疗效果和改善患者生活质量。而且“现货型”的产品可进行标准化批量生产，从而扩大治疗机会，减少治疗成本，临床普及性较高。

创新CAR-NK疗法FT536获FDA批准用于临床试验

2022年1月10日，Fate Therapeutics公司宣布， 美国FDA已批准FT536的新药临床研究（IND）申请。 FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的 “即用型”嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法。

FT536表达一种特异性靶向I类主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）α3结构域的新型CAR。 

MICA和MICB属于应激蛋白，在许多实体瘤上高水平表达。 癌细胞经常通过MICA/B的α1和α2结构域的蛋白水解脱落来逃逸免疫细胞识别。此前有研究发现，靶向MICA/B的α3结构域的抗体能够特异性地阻止MICA/B脱落，恢复NK细胞介导的免疫力。 

此次FT536获批临床应用， 表明MICA和MICB正在成为广泛的实体瘤中令人兴奋的癌症免疫疗法靶标， 而FT536也代表了一种靶向这些应激诱导配体的新型治疗策略。关于此款疗法的多中心I期临床试验开展的肿瘤类型包括：晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。    

采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌，安全且可行！

在2020年一篇广州医科大学的硕士学位论文中，我国研究学者采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌患者，其初步疗效值得肯定，且具有安全性。

本研究中，采用局部输注 NKG2Dp CAR-NK的方式治疗了3 例转移性结直肠癌患者。前两例患者腹腔输注低剂量 CAR-NK 细胞后，可观察看腹水生成量减慢以及腹水样本中肿瘤细胞的数量急剧减少。第三例肝转移瘤患者采用超声引导下瘤内经皮注射和腹腔内灌注方式输注 CAR-NK细胞后，多普勒超声可见肝部肿瘤快速缩小，正电子发射断层扫描（PET-CT）提示经治疗的肝病灶为完全代谢反应。3 例患者在治疗过程中均无出现3级或以上的不良事件。

第3例患者多普勒超声成像显示局部注射 CAR-NK 细胞降低肝转移病灶肿瘤负荷

CAR-NK 细胞治疗后肝转移病灶 PEC-CT 结果对比图（患者肝Ⅵ段的最大氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取值从 8.2 降至 0.14，经评估为完全代谢缓解）

本项研究结果初步显示 NKG2D mRNA CAR-NK细胞局部输注治疗转移性结直肠癌患者具有安全性和可行性，为肿瘤免疫治疗提供了一种新的策略。

晚期非小细胞肺癌患者采用改良CAR-NK治疗后，肿瘤显著缩小！

一项于2022年5月3日发表于《Cell Transplantation》上的研究中，报道了采用改良后的CAR-NK疗法治疗晚期非小细胞肺癌患者的病例分析。

国内研究者们首先在体外验证了CCCR-NK92细胞对肺癌细胞系的杀伤作用，最后，在人肺癌NOG小鼠皮下异种移植模型中进行了动物实验，用 CCCR-NK92 细胞处理的小鼠的肿瘤体积明显小于对照组，在实验小鼠中未观察到明显的毒副作用。 

此后，他们设计了一项II期临床试验来评估CCCR-NK92 细胞疗法的疗效和安全性。 

2017年2月2日，69岁的女性患者被确诊为非小细胞肺癌，影像结果显示颅内转移，而基因检测显示 Exon-19 19-del 突变和 T790 突变，以及肺组织中 PD-L1 表达≥1%。她第一次服用吉非替尼 3 个月。然而，由于疾病进展，她改用奥希替尼 10 个月。之后，她因颅内转移于 2018 年 7 月 13 日接受了头部放疗。3个月后给予靶向治疗药物和局部放疗，然后于2018年9月27日进行评估。她因害怕副作用拒绝化疗。考虑到她的条件合适，她参加了包含用于 NSCLC 的 CCCR-NK92 细胞的临床试验。

经3周期的治疗后，CT图像显示细胞疗法在治疗肿瘤方面具有一定的疗效。具体来说，左肺包裹的胸腔内液体从 46.22mm减少到 33.59mm （图 2A ~2C），而前气管-后腔静脉间质区域的淋巴结从 11.3mm减少到8.55mm （图2B~2D）。                

CAR-NK细胞治疗前景广阔，未来可期！

除了在抗癌方面的较强杀伤力外，大家可能鲜少知道在2020年新冠肺炎最初肆虐的时候，有研究利用CAR-NK细胞疗法开发治疗新冠肺炎，例如国内临床团队利用自行合作研制的、源于脐带血的 NKG2D-ACE2 CAR-NK在防治新冠肺炎上取得了积极的疗效。重庆市公共卫生医疗救治中心曾采用此疗法治疗5例新冠肺炎患者（危重型2例，普通型3例），已全部治愈出院。在治疗过程中，原有的发热、肺炎等临床症状能更快地缓解，同时继发感染也能得到较好的控制。

CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，但仍面临着一些挑战。这些挑战包括细胞增殖的改善，使细胞毒性的激活更有效，以及最终找到NK细胞的最佳重建方法。相信解决好这些问题，基于NK细胞优秀的抗肿瘤血统，极有可能在CAR修饰的武装下为肿瘤治疗带来新的突破。

鉴于CAR-T的成功、CAR-NK的快速发展，将CAR工程技术沿袭用于其他类型免疫细胞的工程化改造引起了研究者们极大的兴趣。    

根据这种基因工程技术，CAR-NKT、CAR-巨噬细胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等异军突起，在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。之前无癌家园小编就给各位癌友们介绍过以CAR技术为核心的各大新型细胞疗法的研究进展。

总之，小编坚信，在未来将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待！

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◀ 参考文献 ▶

1.https://ir.nkartatx.com/news-releases/news-release-details/nkarta-announces-updated-clinical-data-anti-cd19-allogeneic-car

2.https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper159289.html

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