一百六十多年前，法国Duchenne医生发现了一种严重的致死性神经肌肉退行性疾病——杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）。这是一种由DMD基因突变导致的致死性X连锁隐性遗传疾病，通常男童在3至4岁左右发病，二十岁左右因心肺功能衰竭而致死，女性为携带者。

DMD基因编码的Dystrophin蛋白广泛表达于心肌和骨骼肌等肌细胞膜下，与其他肌细胞相关蛋白共同构成了抗肌萎缩蛋白的糖蛋白复合体（DGC）。当肌肉拉伸收缩时，DGC能够很好的维持肌纤维的张力，使肌细胞不至于因为过度牵张和收缩而受损，起到减震缓冲和维持形态等重要作用。

Utrophin是一种与Dystrophin高度同源且蛋白结构功能类似的蛋白，它广泛表达于身体各处。在正常人体肌肉系统中Utrophin定位于肌腱和神经肌肉接头处，目前尚无Utrophin突变致病的相关报道。DMD患者肌肉中由于某种特殊补偿机制出现了Utrophin的表达上调，同时，也有部分Utrophin定位于肌细胞膜。随着疾病进展，肌纤维处于炎症坏死和新生交替的过程中，直至肌肉干细胞库衰竭，DMD患者肌肉中大部分肌肉组织被结缔组织和脂肪组织所替代。Utrophin的表达主要定位于新生肌纤维，所以随着疾病的进展，Utrophin的表达呈现出周期性变化，最终在肌肉萎缩非常严重时，Utrophin也回到较低水平（图1）。

自1989年Utrophin被首次报道以来，大量关于Utrophin是否能够替代治疗Dystrophin的研究逐步展开。直到2008年Odom等人将外源合成的保留Utrophin关键功能域的迷你版Utrophin递送至mdx小鼠和Utrophin/dystrophin-deficient (dko)小鼠体内，结果成功缓解了小鼠的疾病状态，明确了Utrophin的治疗效果。此后，科研工作者们都想方设法要寻求一种更加有效、稳定且具有广泛适用性的Utrophin替代治疗方式。内源激活Utrophin主要包括药物在钙调蛋白信号通路、AMPK、MAPK通路的激活，以及Utrophin相关蛋白（SSPN, Laminin等）的上调来间接使Utrophin表达量提高。此外，研究Utrophin的启动子调控区以及5’和3’UTR区也发现了相应的调节位点并可以实现靶向激活Utrophin的转录表达。

Utrophin 过表达可以改善 mdx 小鼠和 GRMD 狗的Dystrophin蛋白缺失的表型。Utrophin的表达量增加2倍以上被证明是有效的。同时，Utrophin的高表达还可以降低血清肌酸激酶（CK）的值。并且它会以剂量依赖性方式来改善肌肉炎症病理和功能。此外，在 GRMD 狗体内检测到的炎症因子表明，与micro-dystrophin治疗相比，几乎没有观察到   Utrophin引起的免疫反应。

在这篇综述中，作者总结了靶向激活内源性Utrophin、Utrophin转基因疗法和Utrophin蛋白替代疗法在内的方法，尽管内源性Utrophin激活治疗在安全性方面受到肯定，在基于 Utrophin 的临床前动物实验中已经取得了一些令人兴奋的治疗效果，但仍然存在一些问题和挑战。比如以进入临床二期的药物Ezutromid为例，虽然已经成功通过了安全性评估，但治疗组与安慰剂组之间没有明显效果差异。基于此，科研工作者们是否应该更加深入的思考治疗存在合适的时间窗口吗？治疗剂量合适吗？Utrophin持续表达时间有多长？其次，目前基于CRISPR相关的基因治疗方法被不断的开发，许多令人振奋的结果不断被发表。作者认为基于Utrophin的CRISPR-激活治疗在不断的尝试中也能收获令人兴奋的结果。

图1 肌营养不良蛋白-糖蛋白复合体（DGC）和Utrophin-糖蛋白复合体（UGC）在正常和DMD患者肌肉细胞中的分布示意图。