导读：免疫疗法是癌症治疗的一大进步，但它并非对所有患者都有效。在某些情况下，它甚至会导致肿瘤“超进展”。最近，有研究团队发现了一种机制，揭示了一部分患者在接受免疫疗法时肿瘤会生长而不是缩小的原因。

近日，密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员在Cancer Cell上发表了题为“Intersection of immune and oncometabolic pathways drives cancer hyperprogression during immunotherapy”的研究论文。该研究使用了患者和小鼠模型的肿瘤样本来研究免疫治疗未减缓疾病进展，反而致使肿瘤恶化时所涉及的分子途径。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.12.008

免疫治疗时部分患者出现快速癌症进展

免疫检查点阻断(ICB)可以产生持久的抗癌反应。虽然很多患者在免疫治疗中取得了长期生存获益， 但也有部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象，称为超进展（hyperprogressive disease,HPD）。

HPD的发生率在不同的肿瘤类型中以及不同的研究中的差异较大，约在4%-29%之间。其中，在黑色素瘤中发生率为9%，非小细胞肺癌为8%～21%，胃癌为11%，头颈部鳞状细胞癌为29%。HPD影响患者的预后，但目前尚不清楚肿瘤在ICB过程中是如何加速进展的。

在这项新研究中，研究人员发现，免疫治疗后恶性肿瘤的成纤维细胞生长因子2 (FGF2)和β-catenin信号水平升高。此外，小鼠模型表明，来自CD8+ T细胞的基因信号干扰素γ通过重新连接肿瘤的代谢途径导致超进展性疾病。

肿瘤代谢重编程驱动癌症过度进展

在研究过程中，研究人员猜测，患有超进展性疾病的患者的免疫细胞更少，如CD8+T细胞和干扰素γ基因特征。然而，那些没有从免疫治疗中获益的患者却与那些获益巨大的患者有相似的CD8+T细胞浸润。研究团队假设，患者的超进展性疾病是免疫治疗本身的结果，需要在实验小鼠模型中进一步研究这一有争议的观察结果。

团队想知道，在患者接受免疫治疗之前，是否有生物标志物可以预测他们是否会因治疗而患上超进展性疾病。他们发现，答案在于免疫原性、代谢和致癌途径的交叉。靶向干扰素γ、FGF2和β-catenin的基因信号轴可以防止临床前模型的超进展。

具体来说，在动物模型中，研究人员发现，T细胞来源的IFNγ促进肿瘤FGF2信号传导，从而抑制PKM2活性和降低NAD，导致SIRT1介导的β-catenin去乙酰化减少以及β-catenin乙酰化增强，最终重编程肿瘤干细胞。在临床前模型中，研究人员靶向IFNγ-PKM2-腺苷轴，成功预防了HPD。

研究摘要图

研究意义

总之，这项研究表明，通过IFNγ-PKM2-腺苷级联的核心免疫原性、代谢性和致癌途径的相互作用是ICB相关HPD的基础。

共同第一作者Weiping Zou表示，免疫疗法通常被认为是有益的，但现在的证据表明，对于一部分患者来说，它不仅对患者没有好处，而且可能有害。因此在免疫治疗前识别这部分患者将会变得非常重要。

参考资料：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.12.008

https://medicalxpress.com/news/2023-01-gene-rewires-tumors-immunotherapy.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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