Claudin18.2属于紧密连接Claudins蛋白家族，Claudins的异常表达可导致上皮细胞、内皮细胞的结构破坏及功能受损，在多种上皮来源肿瘤的侵袭和转移中发挥重要致病作用。同时其表达具有高度特异性，在健康组织中仅表达于胃黏膜上皮细胞，而在肿瘤中高表达于胃（70-80%）、胰腺（60%）、卵巢、肺等组织，成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。

2023年ASCO-GI会议上，安斯泰来公布Claudin 18.2单抗zolbetuximab的III期研究Spotlight详细数据。

SPOTLIGHT 研究是一项全球多中心随机双盲的Ⅲ期临床试验，旨在探索Zolbetuximab 联合 mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性，主要终点是无进展生存率（PFS），次要终点是总体生存率（OS）客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）等。

患者按1:1比例随机分为2组，283名患采用Zolbetuximab联合mFOLFOX6，282名患者采用安慰剂加mFORFOX6，具体方案如下。

结果显示：zolbetuximab与mFOLFOX6的联合用药组，与安慰剂联合mFOLFOX6组相比，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面都实现了统计学意义的显著提升。具体而言，相比于安慰剂组，zolbetuximab与mFOLFOX6联合用药将疾病进展或死亡风险降低了24.9%（n=565；风险比[HR]=0.751；[95%置信区间[CI]：（0.598-0.942）]；P值=0.0066），达到SPOTLIGHT研究的主要终点。治疗组的中位无进展生存期（PFS）为10.61个月（95%CI：8.90-12.48），安慰剂组为8.67个月（95%CI：8.21-10.28）。亚组分析中，zolbetuximab与mFOLFOX6的联合用药组也有获益。

次要研究终点：zolbetuximab与mFOLFOX6联合用药显著延长了总生存期（OS），死亡风险降低了25.0%（风险比=0.750；95%CI：0.601-0.936；P值=0.0053）。治疗组和安慰剂组的中位总生存期分别为18.23个月（95%CI：16.43-22.90）和15.54个月（95%CI：13.47-16.53）。亚组分析中，zolbetuximab与mFOLFOX6的联合用药组也有获益。

不良反应方面：治疗期间出现严重不良事件 (TEAEs)方面，两组的发生率相近（zolbetuximab治疗组与安慰剂组分别为44.8%对43.5%），且与以往研究一致。最常见的治疗期间出现的不良事件是恶心（zolbetuximab治疗组与安慰剂组分别为82.4%对60.8%）、呕吐（67.4%对35.6%）和食欲下降（47.0%对33.5%）。

小结：zolbetuximab与mFOLFOX6联合治疗明显延长患者的PFS和OS，并且在亚组分析中同样有获益，不良反应可以耐受。

"对于局部晚期不可手术切除或转移的胃癌和胃食管交界处癌患者而言，现有治疗选择十分有限，SPOTLIGHT研究作为首个一线治疗胃癌达到研究终点的III期临床研究，在无进展生存期和总生存期所取得的积极成果，令人备受鼓舞。

Zolbetuximab既往研究

2016年ASCO年会上公布可一项关于Zolbetuximab临床Ⅱ期研究，结果显示Zolbetuximab联合EOX方案（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）相较于EOX单独化疗组治疗晚期Claudin18.2表达阳性的胃及胃食管结合部腺癌患者，可显著提高患者mPFS（7.9 个月vs 5.7个月）和mOS（12.5个月vs 8.7个月）。

FAST研究是一项随机对照临床Ⅱ期研究，共纳入246例CLDN18.2阳性（CLDN18.2需要在≥40%的肿瘤细胞中具有中等-强的表达信号）进展期胃/胃食管结合部和食管腺癌的患者（年龄≥18岁），分为3个队列。队列1（n=84）患者每3周接受一线表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX）；队列2（n=77）Zolbetuximab+EOX治疗（起始剂量800mg/m2，之后600mg/m2）；队列3（Zolbetuximab+EOX 1000mg/m2 Q3W，n=85）。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS。

Zolbetuximab临床II期试验FAST的最新数据于2021年发表在Annals of Oncology上，结果显示：IMAB-362联合EOX治疗胃癌的PFS和OS数据较EOX进一步延长，在Claudin18.2阳性肿瘤细胞＞70%的患者人群中，中位PFS和OS分别达到9.0个月和16.5个月，而安慰剂联合EOX治疗组则分别为5.7个月和8.9个月。

此外，ASCO 2021年会公布的临床II期研究ILUSTRO队列2的数据显示， Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗转移性或局部晚期不可切除G/GEJ的成年患者，在19名可评估疗效患者中共12人确认PR，ORR为63.2%，中位PFS为13.7个月，12个月的PFS率为58%。常见不良事件（AE）为恶心（90.5%；3级，4.8%）和呕吐（61.9%；3级：9.5%）。常见3/4级不良事件为中性粒细胞计数减少（33.3%）和中性粒细胞减少（28.6%）。未发生导致死亡的不良事件。

更多关于Claudin18.2研究结果汇总

创胜集团：TST001联合CAPOX一线治疗局晚期或转移性GC/GEJ研究

创胜集团在ESMO 2022年会以墙报形式公布其Claudin18.2单克隆抗体TST001 (Osemitamab) 联合卡培他滨和奥沙利铂(CAPOX)作为局部晚期或转移性胃癌及胃食管连接部癌一线治疗的I/II期临床试验中剂量扩展队列研究的中期安全性和疗效数据。

截至2022年8月4日，共纳入了有51例患者，其中包括在扩展阶段（中位随访时间为65天）以6mg/kg Q3W剂量接受TST001 (Osemitamab) 联合CAPOX治疗的36例患者。有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的15例患者中，根据RECIST1.1标准最佳总体应答为：11例(73.3%)获得PR，4例(26.7%)SD，DCR率为100%。不良反应大多为1-2级，包括恶心、低白蛋白血症、贫血、呕吐、血小板计数降低。其中治疗中出现的不良事件，12例(23.5%)患者延迟给药，5例(9.8%)患者剂量降低，无患者停药。

科济药业：CT041胃癌数据靓丽，有望率先突破实体瘤

CT041是科济药业开发的Claudin18.2 CAR-T，已获FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）资格认定、EMA授予“优先药物”（PRIME）资格认定，以及孤儿药资格认定。

2022年5月9日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的Claudin18.2 CAR-T（CT041）疗法最新Ⅰ期试验中期结果在国际权威学术期刊《Nature Medicine》在线发表。

截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，接受CT041输注并完成至少12周的评估。约84%的患者既往接受≥2线治疗，中位转移器官数量为3个。结果显示：36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率（ORR）为48.6%， DCR为73.0%，所有胃癌患者ORR为57.1%。

在既往接受≥2线治疗失败、接受Ⅱ期推荐剂量(RP2D) CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。通过中位7.6个月的随访，ORR 61.1%，DCR为83.3%，mPFS和mOS为5.6个月和9.5个月。在28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，不同基线特征的亚组分析显示，在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，ORR均可维持在50%或以上。

同时，科济药业开发了创新的CT041预处理方案（FNC方案），在使用环磷酰胺和氟达拉滨传统方案的基础上，加入白蛋白结合型紫杉醇进行淋巴细胞清除，以改变免疫微环境，提高CT041在肿瘤组织局部的渗透性及持久性。

在美国开展的单臂、开放标签临床Ib期试验共入组了六个中心的CLDN 18.2阳性的晚期胃癌（经过2线及以上治疗）或胰腺癌（经过1线及以上治疗）患者，经氟达拉滨、环磷酰胺和白蛋白紫杉醇预处理后接受CT041治疗。

截至2022年2月15日，共入组了11名患者，包括5名胃癌患者和6名胰腺癌患者，中位治疗线数为2（1-4）。接受CT041的剂量为2.5-4×108 cells。未发生剂量限制性毒性、治疗相关死亡、严重CRS或ICANS或严重胃肠道相关AE。所有CRS为1-2级，仅一名患者接受了托珠单抗治疗。除了预处理相关的血液毒性外未发生4级AE。

在12名可评估患者中，1名接受了两次CT041输注的胃癌患者达到CR，随后又接受了第三次输注，目前持续CR状态。2名胃癌患者达到PR，5名胃癌患者中ORR为60%。7名胰腺癌患者中4名达到SD，3名胰腺癌患者发生疾病进展。中位DOR和PFS均未达到。

康诺亚：首款进入临床研究的Claudin 18.2 ADC

CMG901是靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物，用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及其他实体瘤。其通过将高性能有效载荷附在Claudin 18.2特异性抗体上，实现选择性抗癌CMG901（CLDN 18.2 ADC）于2022年6月完成了剂量爬坡阶段的患者入组，并已于2022年第二季度启动剂量扩展试验。CMG901于2022年4月取得FDA孤儿药资格认定及快速通道资格认定。

启愈生物：CLDN18.2/PD-L1双抗Q-1802

Q-1802是启愈生物研发的针对肿瘤特异性抗原CLDN18.2和免疫检查点PD-L1的人源化双特异性抗体，在2022年ASCO 年会上公布了临床I期初步数据。该临床I期试验招募20-30名受试者接受Q-1802单药治疗。在剂量递增阶段（第1a阶段），采用加速滴定法和3+3设计评估Q-1802单药治疗的安全性和耐受性（剂量范围0.1 mg/kg至20 mg/kg）；并确定最大耐受剂量（MTD）。在21天治疗周期和剂量限制毒性（DLT）观察期内每三周给药一次，21天为一个治疗周期。每6周（2个周期）根据RECISTv1.1进行一次肿瘤评估，并进行Q-1802 PK和PD分析。

试验结果显示，截至2022年1月20日，共有9名患者纳入1a期试验，平均年龄57岁，大多数患者接受了≥3线先前治疗。目前正在进行20mg/kg队列的DLT评估。最常见的肿瘤类型是胃肠道肿瘤。Q-1802的剂量达10mg/kg时未发生DLT。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是胃肠道不良反应（66.7%，6/9），包括恶心（66.7%，6/9）、呕吐（55.6%，5/9）、腹痛（22.2%，2/9）和腹泻（22.2%，2/9）。其次常见的TRAE是输液相关反应（33.3%，3/9），包括疲劳（33.3%，3/9）、发烧（22.2%，2/9）、感冒（22.2%，2/9）、面部疼痛（11.1%，1/9）。除了一名患者出现三级皮疹和一名患者出现三级胃肠道不良反应外，大部分为1-2级。共报告了两例SAE（二级发烧和三级胃肠道AE），均被认为可能与研究药物有关，但很快恢复。没有因研究相关治疗而死亡的报告。一名接受10mg/kg剂量治疗的胃癌患者（基线时CLDN 18.2中度表达）在首次肿瘤评估时观察到非CR/非PD的临床响应，并继续接受治疗。

百度浏览   来源 : 邱立新医生   

版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。