黄媚娟 教授

医学博士 博士生导师
华西医院胸部肿瘤科副主任
四川省肿瘤学会副理事长
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
CSCO（中国临床肿瘤协会）中青年委员会委员
CSCO 非小细胞肺癌专委会委员
四川省靶向治疗专委会常委
四川省免疫学会肿瘤免疫专业委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员
国家自然基金评审专家 科技部评审专家

黄媚娟教授：抗血管生成药物治疗联合化疗的研究历史已超过10年，从最早2004年的ECOG4599研究，到后续在中国进行的BEYOND研究均证实：与单纯含铂双药化疗相比，贝伐珠单抗联合铂类化疗作为一线治疗，可显著改善非鳞NSCLC的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。当前对于驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，一线治疗首先考虑靶向药物；而对于驱动基因阴性的患者，贝伐珠单抗联合化疗是一线标准治疗方案。当然，在驱动基因阳性的患者中，和单纯化疗相比，联合治疗模式也可以给患者带来获益。

目前，抗血管生成药物主要包括：靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体，如大家较为熟悉的贝伐珠单抗，另一个药物雷莫芦单抗（Ramucirumab），基于REVEL 研究，美国FDA已批准该药联合多西他赛用于晚期NSCLC的二线治疗，但目前尚未在国内上市；此外，靶点包括VEGFR的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，如安罗替尼，目前已经获批晚期NSCLC，SCLC 的三线治疗和软组织肉瘤的适应证。

以安罗替尼为例，ALTER0303研究中，安罗替尼在三线治疗中取得非常好的结果，同时值得注意的是，亚组分析中，安罗替尼治疗晚期肺鳞癌的中位PFS达到5.6个月，且安全可控。除此之外，安罗替尼在小细胞肺癌（SCLC）领域也进行了临床研究，并取得较好疗效。ALTER 1202研究显示，安罗替尼在接受过至少两线化疗的小细胞肺癌患者中，较安慰剂组延长了3.4个月的PFS（中位PFS 4.1个月 vs 0.7个月），降低81%的疾病进展或死亡风险（HR=0.19,95%CI 0.12～0.32,P＜0.0001）（图1）。基于ALTER 1202研究结果，安罗替尼已经在2019年8月获批小细胞肺癌三线治疗适应证。

图1 ALTER 1202研究主要终点PFS分析

在今年世界肺癌大会（WCLC）上，ALTER 1202研究数据有更新，从最新披露的摘要信息显示，对于既往接受过放化疗的患者（安罗替尼组46例，安慰剂组22例），安罗替尼组的中位PFS可以达到5.49个月，而安慰剂组仅有0.69个月，安罗替尼组降低86%的疾病进展或死亡风险（HR=0.14,95%CI 0.07～0.28,P＜0.0001），具有显著性差异；除此之外，这部分患者的OS也有改善，两组患者中位OS分别为9.49个月和2.56个月（HR=0.46,95%CI 0.22～0.98,P=0.0388），安罗替尼降低54%的死亡风险。同时对于合并脑转移的患者，安罗替尼也显示不错的疗效，另一项更新的脑转移亚组数据显示，纳入30例脑转移患者（安罗替尼组21例，安慰剂组9例）相比安慰剂，安罗替尼显著改善了这部分患者的PFS和OS：PFS分别为3.84个月和0.76个月（HR=0.15，95%CI：0.04～0.51，P=0.0005）；OS分别为6.08个月和2.56个月（HR=0.26，95%CI：0.09～0.73，P=0.0061）。此外，安罗替尼安全性良好，并未对患者的生活质量造成影响。

9月底欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，吉林省肿瘤医院程颖教授口头汇报了ALTER 1202研究的最终OS数据。结果显示，安罗替尼组和安慰剂组中位的OS分别为7.3个月和4.9个月，安罗替尼治疗能够显著延长三线及三线以上的小细胞肺癌患者生存时间，降低死亡风险达47%（HR=0.53, 95%CI：0.34-0.81；P=0.0029）（图2）。安罗替尼和安慰剂组6个月OS率分别为63.9%和32.7%，12个月OS率分别为30.6%和13.1%，6个月和12个月的OS率安罗替尼治疗组也是优于安慰剂治疗组的。

图2 ALTER 1202研究次要研究终点OS（全分析集）

未来对于抗血管生成药物治疗，联合治疗是重要的研究方向，包括与免疫治疗的联合，或者其他治疗方式的联合等等，均值得更为深入的探索。

黄媚娟教授：抗血管生成治疗联合靶向治疗是近年来的发展趋势，尤其是对于表皮因子受体(EGFR)突变阳性的晚期NSCLC。既往JO25567研究和NEJ026研究均显示，贝伐珠单抗联合第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄洛替尼，相比厄洛替尼单药可以延长患者的PFS。

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期RELAY研究公布，该研究评估了厄洛替尼联合雷莫芦单抗对比厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入EGFR敏感突变，即EGFR 19号外显子缺失突变（19del）和21号外显子L858R突变的患者，主要终点为PFS。研究结果显示，在厄洛替尼基础上联合雷莫芦单抗，患者中位PFS从12.4个月延长到19.4个月，具有显著的统计学差异，且患者耐受性良好（图3）。

图3 RELAY研究主要终点PFS分析

在RELAY研究中，雷莫芦单抗中位用药时间长达11个月，较既往在二线联合多西他赛时的用药时间明显更长，而观察到的安全性与以往雷莫芦单抗Ⅲ期临床研究以及厄洛替尼的安全性数据相一致，未出现新的安全性问题。此外，另一个为人所关注的问题是，联合治疗是否会造成EGFR TKI耐药机制的变化，但研究结果显示，厄洛替尼联合或不联合雷莫芦单抗，两组的T790M突变率没有差别，即联合治疗方案并不影响T790M突变的发生。尽管目前OS数据尚不成熟，但从随机化开始到第二次疾病进展时间（PFS2）显示，PFS的获益非常有可能转化为总生存的获益。总体而言，RELAY研究结果提示，厄洛替尼与雷莫芦单抗一线联用可改善EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的PFS。

除RELAY研究外，另一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，评估了奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入49例患者，结果显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）达到80%，中位PFS为18.4个月，1年无进展生存率为76%，1年的总生存率为91%。研究同时还纳入了14例合并中枢神经系统（CNS）转移的患者， 5例可评估病灶的患者均为部分缓解（PR），数据截止时，对于合并CNS转移的患者，中位PFS尚没有达到，2例患者出现中枢神经系统疾病（PD）。

除抗血管生成大分子抗体类药物外，多靶点的小分子药物安罗替尼，也进行了与EGFR TKI联合的探索。在今年WCLC大会上，安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究结果公布。结果显示，对27例患者进行疗效评估，ORR高达为92.6%，疾病控制率（DCR）为100%（表1），同时安罗替尼联合厄洛替尼显示出可耐受的安全性，再次提示了安罗替尼在晚期NSCLC一线联合治疗中的潜力。

表1 安罗替尼联合厄洛替尼临床研究ORR分析

黄媚娟教授：当前免疫治疗与抗血管生成治疗的联合是非常重要的研究方向，相关研究也在火热进行中。既往IMpower150研究表现得淋漓尽致，研究结果显示，相比贝伐珠单抗与含铂双药化疗的联合，在此基础上增加阿特珠单抗（Atezolizumab）可以显著降低疾病进展和死亡风险，延长晚期非鳞NSCLC患者的PFS和OS。提示抗血管生成治疗和免疫治疗联合，可能有很好的发展前景。

此外，由上海市胸科医院韩宝惠教授牵头的安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究，将在今年WCLC上公布。研究入组22例患者，16例患者确认为PR，6例患者疾病稳定（SD），ORR高达72.7%，DCR为100%。根据患者的PD-L1表达水平和TMB状态进行亚组分析，在各亚组中均观察到疗效获益（图4）。

图4 安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC ORR分析

安罗替尼联合信迪利单抗同时为驱动基因阴性的晚期NSCLC一线治疗提供了新的潜在治疗选择，也为无化疗的治疗模式的建立提供了新依据，后续如果在更大样本量的研究中能够验证其疗效，该联合治疗模式非常有可能在临床上得到推广。