邱海波

副主任医师、硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心胃胰外科
作为联合培养博士生留学于哈佛医学院
师从胃肠间质瘤研究世界第一人Jonathan Fletcher教授
主持国家自然基金项目等科研项目
以第一作者在Cancer Res, Carcinogenesis, Ann Surg Oncol等杂志发表了SCI论文20余篇
曾在国际胃癌大会2016做口头汇报
研究入选ASCO 2017 poster展示
CSCO翻译小组副组长并担任CSCO、BOA大会同声传译
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
入选CSCO 35 under 35最具潜力肿瘤医生奖
《NCCN临床实践指南胃癌》、《NCCN临床实践指南胃肠间质瘤》中文版翻译者
《肿瘤学》等杂志编委

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶细胞肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1%~3%。在首次确诊时，约50%的患者已存在转移。局部GIST，手术切除是基本的治疗手段，对于不可切除或转移性GIST，放疗和传统的化疗基本无效。目前普通认可GIST是由KIT（约80%）或PDGFRA（约10%）受体酪氨酸激酶中的激活突变诱发。中西方治疗GIST的临床治疗实践一致，NCCN及《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》均推荐伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼分别作为GIST的一线、二线和三线治疗。西方注册临床研究观察到的结果，伊马替尼1年生存率为88%，中位无进展生存期（PFS）舒尼替尼为24.1周，瑞戈非尼为21周。中国患者的中位PFS，伊马替尼为20个月，舒尼替尼为35周，由于瑞戈非尼在中国获批时间较晚，注册研究入组中国患者仅11 例，国内使用尚未普及。目前国内外均无获批的四线治疗药物。

Ripretinib（DCC-2618）是美国Deciphera公司开发的一种新型口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂。Ripretinib可强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变。Ripretinib通过优化抑制剂与KIT和PDGFRA区域的结合，控制开关介导的激酶活性构象激活，使这些致癌激酶变为非活性构象。临床前研究中，携带不同KIT和PDFGRA基因突变的CHO细胞瞬时表达结果显示，与其他同类产品相比，Ripretinib对KIT和PDGFRA原发突变、KIT耐药突变的抑制能力最强。

INVICTUS是一项在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究。患者按2∶1 随机分配接受Ripretinib 150 mg qd（28天为1个治疗周期）或安慰剂治疗，由独立评估委员会评估进展后：Ripretinib组患者可以继续接受Ripretinib 150 mg bid或Ripretinib 150 mg qd治疗或停止治疗；安慰剂组患者交叉接受Ripretinib 150 mg qd治疗或停止治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的PFS；次要研究终点包括客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。

图1. INVICTUS研究设计

2019年8月13日Deciphera公司宣布INVICTUS研究达到PFS首要终点。2019  ESMO会议上，来自美国Fox Chase肿瘤中心的Margaret von Mehren教授口头报告了该研究的具体数据。研究共筛选了154例患者，最终129例患者参与随机，定义为意向性治疗（ITT）人群，Ripretinib组和安慰剂组分别为85例和44例。两组患者的基线特征均衡，总体人群的中位年龄为60岁，男性占57%。63%的患者既往接受过3线治疗，37%的患者既往接受过≥4线治疗。KIT外显子9、外显子11和其他突变的患者分别占16%、58%和3%，PDGFRA突变的患者占2%，KIT/PDGFRA野生型患者占8%。

主要研究终点分析显示，与安慰剂相比，接受Ripretinib治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85%，中位PFS为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月（HR=0.15, 95% CI 0.09~0.25；P<0.0001）。在所有评估过的亚组中均可观察到这一PFS获益。

图2. Ripretinib对比安慰剂降低85%的疾病进展或死亡风险

根据独立影像学审查结果，接受Ripretinib治疗的患者中有8例（9.4%）患者获得确认的客观缓解，均为部分缓解（PR），安慰剂对照组没有患者获得确认的缓解（P=0.0504）。值得一提的是，Ripretinib组中取得客观缓解的患者，疗效持续时间均非常长，中位疗效持续时间尚未达到，截至本次分析，8例PR的患者中，7例仍在继续缓解。

图3. Ripretinib对比安慰剂观察到持久的疗效

OS评估显示，与安慰剂相比，接受Ripretinib治疗的患者死亡风险降低了64%，中位OS为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月（HR=0.36，95% CI 0.20~0.62，名义P=0.0004）。由于次要终点ORR未达到统计学显著性，未正式进行OS的假设检验。

图4. Ripretinib对比安慰剂降低64%的疾病死亡风险

此外，进一步分析安慰组中交叉接受Ripretinib治疗和未接受Ripretinib治疗的患者，发现交叉治疗可以带来显著的OS获益，两组的中位OS分别为11.6个月和1.8个月。

图5.安慰剂组交叉接受Ripretinib治疗，可以带来OS获益

安全性分析显示，Ripretinib组发生率≥5%的3级或4级治疗期间不良事件（TEAE）为贫血（9%）、腹痛（7%）和高血压（7%）。安慰剂组发生率≥5%的3级或4级TEAE为贫血（14%）。因TEAE导致治疗减量的患者，两组分别为7.1%和2.3%；导致治疗中止的患者，两组分别为23.5%和20.9%。

Ⅲ期INVICTUS研究证实，Ripretinib对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗，带来PFS和OS的双重获益，且Ripretinib表现出很好的耐受性。基于该研究结果，Deciphera公司计划在2020年第一季度向FDA递交NDA（New Drug Application）申请。中国计划开展该研究的桥接试验。对于既往接受过多线治疗，且无标准方案可用的晚期GIST患者，Ripretinib有望成为新的标准治疗方案。值得期待的是，国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期INTRIGUE研究正在进行，旨在既往伊马替尼治疗后进展的晚期GIST患者中头对头比较Ripretinib和舒尼替尼，中国也参与了该项研究，计划入组35~40例患者，约占入组人数的10%。