第87例

               

张勇

教授、副主任医师

云南省肿瘤医院（昆明医科大学第三附属医院）乳腺外一科
主要从事乳腺疾病诊治、治疗
云南省医师协会乳腺癌专业委员会常务委员
云南省预防医学会乳腺癌专业委员会委员
云南省抗癌协会委员

               

王曦

主治医师、教授、博士

云南省肿瘤医院（昆明医科大学第三附属医院）乳腺外一科
主要从事乳腺疾病诊治、治疗
2018年至湖南省肿瘤医院进修学习乳房TRAM/DIEP皮瓣的重建及修复手术
现担任云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会秘书
云南省预防医学会乳腺癌专业委员会委员
云南省医师协会乳腺癌专业委员会委员

患者年轻女性，38岁，未绝经。

主诉：因“发现左乳肿块1年余，进行性增大近半年”于2019年2月13日就诊。

既往史：I 型糖尿病病史10年，目前用胰岛素控制血糖，自诉稳定。2013年行剖宫产手术，2015年行左乳腺炎切开引流术。否认药物过敏史、否认输血史、否认心脑血管疾病史。

婚育史：26岁-孕1-0-0-1，13y 6/28-30d 末次，月经时间：2019年2月1日。

家族史：否认家族肿瘤病史。

现病史：患者1年余前无明显诱因下自检发现“蚕豆”大小肿块，当时未予重视。自诉近半年来肿瘤逐渐增大。当地医院超声提示：左乳实性结节伴多发钙化（BI-RADS：4B类），后遂至我院就诊。

专科体检：左乳外象限见3cm陈旧手术疤痕。左乳外上象限触及一5.0cmx3.0cm肿块，质地硬，边界不清，活动欠佳 。

乳腺X线摄影：左乳上方见多个肿块融合，范围约5.3 cm × 3.0 cm × 3.3 cm，部分肿块后缘与胸大肌关系密切，其内见较多散在钙化，邻近皮肤增厚。诊断：左乳上方占位病变并钙化，乳腺癌可能。BI-RADS：5类。

乳腺B超：左乳内上11点半至外上1点见一个团块样回声区, 范围约70 mm × 31 mm × 17 mm，后方回声有衰减。左侧腋窝可见2 ~ 3个异常实质回声,大小不等，最大约11 mm × 6 mm，见少许点状血流信号。B超诊断：①左侧乳腺内异常回声区，BI-RADS：5类，乳腺癌可能。②左侧腋窝异常实质回声，考虑转移性淋巴结肿大。

乳腺MRI：左乳外上象限见不规则肿块，大小约3.2 cm × 1.8 cm × 4.2 cm，ADC值最低处约0.80×10^-3mm²/s，呈快速流入-流出型。左腋区淋巴结增大，大小约0.8 cm × 0.6 cm。诊断：①左乳肿块考虑乳腺癌，累及乳后间隙，BI-RADS：5类；②左腋区淋巴结增大，性质待查。

PET-CT :①左乳上象限两结节状高代谢灶，较大者约为1.7 cm × 1.9 cm，符合恶性病变（乳腺癌）征象。②双侧腋窝小淋巴结显示，左侧较大者约为0.4 cm × 1 cm，均未见代谢增高，炎性可能。③余部位未见明显转移。

患者于2019年2月13日行左乳肿块穿刺活检术（未做淋巴结穿刺）。病理提示：左乳浸润性癌。ER（强+，约80%），PR （强+，约80%），Ki-67 （约70%+）。HER2(倾向于3+，建议行FISH检测) → FISH提示：基因扩增。

初步诊断：左乳浸润性癌 cT3N1M0 ⅢA期  Luminal B 型（ HER2阳性）

考虑患者有新辅助治疗指征，排除相关禁忌，患者于2019年3月18日—2019年7月18日行6周期“THP”方案新辅助治疗，具体为：多西他赛120 mg D1+曲妥珠单抗464 mg C1D1，336 mg C2-6 D1+帕妥珠单抗840 mg C1D1，420 mg C2-6D1，q3w。第一周期治疗后疗效评估：

乳腺B超：左乳内上11点半至外上1点见一个团块样回声区, 范围约59 mm × 12 mm × 32 mm，左侧腋窝可见2~3个异常实质回声, 最大约15 mm × 6 mm。

2周期治疗后MRI评估：左乳上方及内上象限不均匀显著强化，范围约1.9 cm × 1.8 cm × 4.3 cm。ADC值最低处约0.91 × 10^-3mm²/s，呈快速流入-平台型。左腋区淋巴结显示，大小约0.8 cm × 0.4 cm。诊断：

1、“左乳癌”，对比2019年2月22日片明显缩小。BI-RADS：6类。

2、左腋区淋巴结较前缩小。疗效评估：PR。

6周期治疗后疗效评估：乳腺B超：左乳内上11点半至外上1点见一个异常回声区, 范围约15 mm × 13 mm × 4 mm，双侧腋窝未见异常。MRI：左乳上份及内上象限腺体不均匀中度强化，范围约1.0 cm × 0.3 cm × 3.3 cm，扫描范围内未见确切肿大淋巴结。诊断："左乳癌"，对比2019年5月22日明显缩小。BI-RADS：6。疗效评估：PR。

影像学变化

患者6周期“THP”新辅助治疗后，经充分与患者沟通，患者无保乳意愿。排除相关禁忌，患者于2019年7月29日在全麻下行左乳癌改良根治术（左乳癌单乳切除术+左腋窝前哨淋巴结活检术+淋巴管造影术）。术后病理：“左乳腺”多切面多点取材：镜下未见癌组织。请结合原病理诊断，标本乳头、乳晕皮肤及皮下组织、乳头后方腺体、基底、皮肤四切缘、软组织四切缘于镜下未见癌组织。VG：纤维组织阳性

左腋前哨淋巴结（0/5）未见癌转移。VG：无特殊。病理评估：pCR。

患者术后继续行HP双靶维持治疗。

治疗相关副反应：

1. 皮疹，CTCAE：1~2级，未影响生活。

2. 骨髓功能抑制

患者，年轻女性，38岁，未绝经。因“发现左乳肿块1年余，进行性增大近半年”于2015年2月13日至我院就诊。入院后完善乳腺X线、B超、MRI、PET-CT等相关检查及专科体检，提示：左乳癌伴左腋窝淋巴结转移可能。行左乳肿块穿刺，病理提示：左乳浸润性癌 cT3N1M0 ⅢA期  Luminal B 型（ HER2阳性型）。考虑患者存在新辅助治疗指征，行6周期“THP”方案新辅助治疗后，疗效评估：PR。因患者无保乳意愿，遂于2019年7月29日在全麻下行左乳癌改良根治术（左乳癌单乳切除术+左腋窝前哨淋巴结活检术+淋巴管造影术）。术后病理：pCR。目前行“HP”双靶维持治疗中，耐受可。

               

杨其峰

教授、博士生导师

齐鲁医院乳腺外科主任
中组部第一批国家“万人计划”专家
美国新泽西癌症中心客座教授
我国教育部新世纪优秀人才
科技部首批中青年科技创新领军人才
International Institute of Anticancer Research 国际学术委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国中医药研究促进会乳腺病专业委员会常委

患者年轻女性，发病年龄37岁，未绝经。初始诊断：左乳浸润性癌 cT3N1M0 ⅢA期  Luminal B 型（ HER2阳性）。根据2019版CSCO 乳腺癌诊疗指南，满足以下条件之一可选择术前新辅助药物治疗：①肿块较大（> 5 cm）；②腋窝淋巴结转移；③HER2阳性；④三阴性；⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。该患者乳腺B超提示肿瘤最大径超过7 cm，且为HER2阳性型，符合新辅助治疗适应人群。因患者腋窝淋巴结在乳腺B超、MRI上考虑转移，但PET-CT上考虑炎性可能，存在不一致之处，如果能完善腋窝淋巴结穿刺明确病理可能更加明确该患者的术前诊断和分期。

在HER2阳性局部晚期乳腺癌的新辅助治疗的选择上，来自2012年发表在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）上的NeoSphere Ⅱ期研究评估了原发肿瘤> 2 cm，可手术、局部晚期或炎性乳癌的HER2阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗的疗效和安全性。417名患者随机1:1:1:1分为4组：HT组，PHT组，PH组和PT组（H：曲妥珠单抗；T：多西他赛；P：帕妥珠单抗），结果显示PHT组与HT组相比，病理完全缓解率显著提高，bpCR(pathologic complete response in primary tumor）（45.8% vs 29%，P = 0.0141)，tpCR(pathologic complete response both in primary tumor and lymph nodes) (39.3% vs 21.5%)。而后NeoSphere研究5年的数据分析发表在2016年《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）上，结果显示PHT组与HT组的5年PFS率分别为86% vs 81%，（HR 0.69；95%CI 0.34 ~ 1.40 ）。可见无论是pCR还是PFS，联合双靶新辅助治疗都能使患者显著获益。这是由于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的抗肿瘤治疗中表现出互补的作用机制：两者联合应用通过作用于HER2蛋白胞外不同结构域而分别阻断同源（曲妥珠单抗结合胞外结构域Ⅳ，阻断HER2与自身形成同源二聚体）、异源二聚体形成（帕妥珠单抗结合胞外结构域Ⅱ，阻断HER2与其他受体（HER1、HER3、HER4）形成异源二聚体），进而阻断其下游信号转导，抑制肿瘤细胞增殖；同时，二者的ADCC作用叠加具有协同作用，激活免疫使NK细胞彻底清除肿瘤。

另外一项由我国邵志敏教授牵头的一项针对亚洲人群（中国大陆、台湾、韩国、泰国）的随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期PENOY研究，主要对比在HER2阳性早期（T2-3,N0-1）/局部晚期（T2-3,N2 or N3;T4,any N）乳腺癌患者在新辅助治疗中PHT与安慰剂+HT在疗效、安全性及耐受性方面的差异。主要研究终点是总tpCR（ypT0/is,ypN0）。研究结果显示：PHT组较对照组tpCR显著提高（39.3% vs 21.8%；P = 0.0014）。可见无论是来自全球的数据还是亚组的数据，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗均优选PTH方案。

关于双靶新辅助治疗的周期数，不同的临床研究设计不同，目前指南尚未给予明确规定。NeoSphere研究：术前PTH 3w×4周期-手术-FEC-H×3 q3w-H q3w×10，术后未在行双靶治疗，而是单用曲妥珠单抗至满1年。TRYPHAENA研究术前PH(1-6cycles)+T(4-6cycles)+FEC（1-3cycles）-手术-术后继续完成1年曲妥珠单抗治疗。TRAIN-2研究：术前使用9周期化疗联合曲帕双靶治疗。

而在术后辅助治疗是继续使用双靶还是单靶的问题上，APHINITY研究中位随访45.4个月的结果显示，术后辅助治疗使用化疗+PH对比化疗+H显著降低ITT人群复发风险达19%（HR 0.81；95% CI 0.66 ~ 1.00；P = 0.045）。而在淋巴结阳性亚组中，iDFS风险降低23%，激素受体阴性亚组中，iDFS风险降低24%。可见术后辅助双靶治疗可以使患者更加获益。而来自亚组人群的PENOY研究在设计上同样选择术后在化疗的基础上联合曲帕双靶13周期至满1年，最终的随访结果值得期待。

考虑患者为“三阳性”乳腺癌患者，术后辅助治疗在靶向抗HER2治疗基础上联合辅助内分泌治疗为该患者的优选方案。根据2019 NCCN V2版指南，绝经前患者可选方案有：口服他莫昔芬5年±卵巢功能抑制或卵巢切除，或5年AI+卵巢功能抑制或卵巢切除。如果5年治疗结束后患者已绝经，可考虑继续AI治疗5年或他莫昔芬继续5年至完成10年的治疗。如果在5年治疗后患者仍未绝经，可考虑他莫昔芬继续5年至完成10年的治疗，或者目前也没有进一步的内分泌治疗推荐方案。针对该“三阳性”乳腺癌患者，可以在双靶治疗基础上联合口服他莫昔芬5年±卵巢功能抑制或卵巢切除，或5年AI+卵巢功能抑制或卵巢切除。如果有再次生育要求，需在治疗开始前咨询生殖科医生制定并优化治疗方案。

总之，这是一个HER2阳性局部晚期乳腺癌从“妥妥”双靶治疗中获益的非常成功的案例，随着帕妥珠单抗在国内的上市，且已经在中国获批新辅助治疗适应证，相信更多HER2阳性乳腺癌患者能从“妥妥双靶”治疗中获得长期生存。