患者女，77岁，IgM kappa单克隆丙种球蛋白病史，出现无症状血红蛋白下降，疑为淋巴浆细胞性淋巴瘤，开始伊布替尼治疗。2周后出现发热、全血细胞减少、肝酶升高和高胆红素血症，骨髓活检见噬血细胞明显增多，铁蛋白5812 ng/mL（13～150 ng/mL），甘油三酯246 mg/dL（0～150 mg/dL），纤维蛋白原176 mg/dL（150～450 mg/dL），sIL2R为151941 pg/mL（532～1892 pg/mL），自身免疫病和感染性因素（包括EBV PCR）阴性。诊断HLH，开始地塞米松和依托泊苷治疗，4周后因严重骨髓抑制和患者偏好，停用依托泊苷，激素亦逐渐减量，症状复发，生物标志物增加，重新依托泊苷、地塞米松和环孢素治疗，全血细胞持续减少，反复细菌感染，最终转入临终关怀病房。

患者男，61岁，因CLL曾接受氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗，现疾病复发，表现为肿大淋巴结、淋巴细胞增多和全血细胞减少，淋巴结活检未提示转化，开始伊布替尼治疗。治疗未满1周，患者因发热住院，血培养阴性，考虑发热与CLL相关，继续伊布替尼治疗。1周后因持续发热、全血细胞减少和高胆红素血症再次入院，出现多器官功能衰竭，铁蛋白51902mg/dL，纤维蛋白原37mg/dL，甘油三酯435mg/dL，sIL2R为2533pg/mL，骨髓活检见噬血细胞增多。诊断HLH，给予减量依托泊苷、地塞米松10 mg/m²、IVIG 0.5g/kg治疗，1周后病情无改善，家属放弃治疗。

患者男，63岁，因CLL接受苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗，1年后复发，接受伊布替尼治疗并获完全缓解。6个月后出现发热、体重减轻、全血细胞减少、肝酶升高和高胆红素血症，PET/CT见骨髓FDG弥漫性活跃，肝脾淋巴结肿大，骨髓活检见噬血现象和CLL残留，无Richter’s转化证据，铁蛋白73861ng/ml，甘油三酯294 mg/dL，纤维蛋白原150mg/dL，sIl2R为9051pg/mL，外周血流式分析可见典型HLH免疫表型的活化T细胞，符合HLH诊断，先是环磷酰胺和激素治疗血细胞减少，然后使用环孢素，HLH发病后33天患者死亡。

另有2份已发表的病例报告也考虑伊布替尼与HLH之间存在联系，如下。

Cavallari报告了1例70岁男性，因CLL复发接受伊布替尼治疗，7天内发生了HLH。

Poole描述了另一例患者于伊布替尼治疗后5天内发生HLH，该患1年前曾使用过伊布替尼，但因发热性中性粒细胞减少导致治疗中止。

继发性HLH虽罕见，但恶性血液病时有发生，尤其是NK/T细胞疾病，但B细胞CLL中HLH很少见。文献报道了2例CLL因CMV和组织胞浆体感染导致的HLH，２例因EBV所致Richter’s 转化和FCR治疗后发生的HLH，只有２例CLL是在缺少触发因素情况下发生HLH。

本文的5例伊布替尼相关HLH病例提示，伊布替尼可能会促发HLH，其中4例伊布替尼开始治疗时间与HLH发生有明显时间关系。Poole对此提出了合理的生物学机制，主要源于伊布替尼能不可逆地抑制IL-2诱导的T细胞激酶（ITK）从而触发HLH。FcR结合后能刺激ITK表达，介导NK细胞钙动员、颗粒释放和细胞毒作用，体外研究显示，伊布替尼能抑制FcR刺激的NK细胞脱颗粒，削弱抗体介导的细胞毒作用，这些均是HLH病理生理学特征。先天性ITK缺乏症患者更高风险发生HLH支持这种可能。

目前尚不能明确伊布替尼与HLH之间的关系，需进一步研究。但采用伊布替尼治疗时或处理HLH时应意识到伊布替尼可能对HLH的发展有作用，在研究BTK抑制剂时也应考虑到这些观察性结果。