我国是一个“肺癌大国”，每年因肺癌死亡人数60余万。II-III期非小细胞肺癌(NSCLC)的预后目前仍然较差。而且放化疗和靶向治疗的价值有限，仅能轻微提高患者的生存率。

程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)检查点抑制剂具有很好的抗肿瘤作用，其在新辅助治疗中的价值已在可切除的IB-IIIA NSCLC中得到证实，病理反应显著改善。新辅助治疗也可以降低最初不可切除的NSCLC，转化为可切除的疾病(RD)，并显著提高接受手术的患者的生存率。

辅助治疗是指在根治术后进行的治疗，治疗的目的在于治疗切缘残余肿瘤病灶、残余的阳性淋巴结以及微小转移灶，从而控制疾病进展，避免术后出现复发，进一步延长生存时间。

新辅助治疗是在根治治疗前进行的治疗，其治疗目的还有重要的一点，即降低患者分期、缩小肿瘤体积、提高手术切除率等有利于根治手术进行的目标。也使部分肿瘤局部进展、本来不具备手术条件的患者获得根治手术的机会。

目前，在非小细胞肺癌新辅助治疗领域，美国食品药品管理局（FDA）于2022年3月批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。同时，NSCLC美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，推荐了纳武利尤单抗联合化疗（每3周一疗程，最多3个疗程）作为NSCLC的新辅助治疗策略。

近日，由同济大学附属上海肺科医院张鹏教授团队开展的，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期非小细胞肺癌患者的LungMate 002研究在BMC Med杂志发表，标题为：“Safety and effectiveness of neoadjuvant PD-1 inhibitor (toripalimab) plus chemotherapy in stage II-III NSCLC (LungMate 002): an open-label, single-arm, phase 2 trial ”。

研究结果显示：特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC客观缓解率(ORR)为76.0%，其中完全缓解(CR) 8例(16.0%)；R0切除率100%，主要病理缓解(MPR)为55.6%。

研究共纳入50例患者临床II-III期、EGFR/ALK野生型NSCLC。患者接受2~4个周期特瑞普利单抗(240mg,3周1次)联合以卡铂为基础的化疗。在第2个治疗周期后，所有患者由多学科团队重新评估。符合手术条件的患者接受手术；否则，患者接受其余治疗周期。主要研究终点为安全性和主要病理缓解(MPR)。次要研究终点为R0切除率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

结果显示：

50例患者中，12例(24.0%)为可切除性病变(RD)，38例(76.0%)为潜在可切除性病变(PRD)。

客观缓解率(ORR)为76.0%，其中完全缓解(CR)8例(16.0%)，部分缓解(PR)30例(60.0%)，稳定(SD)10例(20.0%)，进展(PD)2例(4.0%)。

12例(100%)RD患者可手术，25例(65.8%)PRD患者可手术，1例(2.0%)PRD患者拒绝手术。36例接受手术治疗的患者均达到R0切除(100%);20例(55.6%)获得MPR，其中10例(27.8%)获得病理完全缓解(pCR)。

入组患者与样本流程图

安全性方面，48例(96.0%)发生了治疗相关不良事件(TRAEs)。3例(6.0%)发生严重TRAE，包括骨髓抑制、药物性肝损伤和咯血相关死亡。

治疗相关不良反应

另外，研究发现基线肿瘤样本的CHI3L1表达可预测治疗反应(AUC=0.732)、OS (P=0.017)和PFS (P=0.001)，比PD-L1表现出更好的预测能力。

基线肿瘤样本差异表达分析。a在基线肿瘤样本中，应答组和无应答组之间的差异表达。b基线肿瘤样本中CHI3L1的表达比PD-L1表现出更好的治疗反应预测能力。cd基线肿瘤样本中CHI3L1 IHC评分高和低之间的OS差异和PFS差异。e无应答组和应答组在基线肿瘤样本中CHI3L1免疫组化表达的比较。f不同反应组CHI3L1的代表性IHC图像

与基线相比，治疗有效组(CR+PR)的PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均增加，而无应答组(SD+PD)的PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均无增加。

基线和处理后样品的差异表达分析。a无反应组中基线和治疗后肿瘤样本之间的表达差异。b无反应组基线和治疗后肿瘤样本中PD-1的表达和免疫评分。c反应组中基线和治疗后肿瘤样本的表达差异。d反应组中基线和治疗后肿瘤样本中PD-1的表达和免疫评分。

在术后辅助治疗领域，PD-1抗体的应用也获批了相应适应症：

在国内，阿替利珠单抗获中国NMPA批准单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗；在美国，阿替利珠单抗获美国FDA:作为手术和铂类化疗后的辅助治疗，用于治疗肿瘤表达PD-L1≥1%的成人II-IIIA期非小细胞肺癌。

手术仍然是可切除NSCLC最主要的治疗手段，局部晚期患者术后出现复发和转移的概率较高可能与术前已经出现微转移病灶有关。术前新辅助治疗可缩小瘤体，使肿瘤降期后达到R0切除，并清除患者机体内的微转移病灶，推迟复发或转移的时间，有效延长患者的生存期。PD-1/L1抑制剂联合化疗则有望为局部晚期NSCLC患者术前新辅助治疗或术后辅助治疗提供新的治疗思路。

参考资料：

DOI：https://doi.org/10.1186/s12916-022-02696-4

作者：医世象 叶子，转载请联系授权

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