据报道，肿瘤患者占全部感染者的2%，最常见年龄组为76～85岁（36.5%），59.5%为男性，其中实体瘤占59%，淋巴瘤和白血病分别占17.5%和11%，54%的患者处于肿瘤活动期。原始毒株流行期间，肿瘤合并新冠患者有着更高的ICU入住率（12.6% vs. 7.1%）和病死率（16.6% vs. 5.4%）。肿瘤类型、活动期肿瘤或更晚的肿瘤分期是COVID-19高病死率的危险因素。此外，COVID-19可导致嗅觉丧失、疲劳、肺功能恶化、永久性脑萎缩等远期后遗症，这些对肿瘤患者的长期生存有无影响有待进一步的观察。肿瘤疾病本身及抗肿瘤治疗是导致COVID-19发病率及病死率高的重要原因。比如，周期性的放化疗增加了COVID-19的感染风险；ACE2和跨膜丝氨酸蛋白酶 (transmembrane protease serines, TMPRSS)被认为是SARS-CoV-2感染细胞必须的靶点，在多种肿瘤中呈高表达；此外，肿瘤患者常伴有免疫失衡、营养状态差、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、解剖结构（如鼻黏膜）的破坏、脾脏功能不全等情况，这些都导致肿瘤患者更易感染SARS-CoV-2，并增加COVID-19相关病死率。

新冠肺炎合并肿瘤患者的免疫状态

1. 先天性免疫应答

COVID-19的临床症状及致病性主要取决于免疫系统和SARS-CoV-2的相互作用。病毒感染后的最初几个小时和几天里对病毒的免疫反应始于先天免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等。这些细胞通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别病毒在复制过程中产生的堆积核酸序列，即主要病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMP）和组织或细胞受到损伤等因素刺激后释放的物质，即损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）发挥作用。免疫细胞被激活后产生大量细胞因子，如IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-11和趋化因子等直接发挥抗病毒效应并激活下游的免疫反应。此外，NK细胞可以通过不依赖主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的自然杀伤作用直接杀死受SARS-CoV-2感染的细胞。大多数感染SARS-CoV-2的患者可以通过正常的免疫反应清除病毒并且不会造成肺或其他脏器的继发免疫损伤，受感染的细胞会被杀死或继发凋亡。

研究发现，COVID-19患者的疾病严重程度与病毒载量并不呈正比，而与免疫失衡、高水平的干扰素和细胞因子持续释放关系密切。除去治疗因素，实体瘤患者在急性感染期各项细胞因子水平与正常人群并无太大差异，但血液系统肿瘤在急性感染期IFN-γ、IL-18、IL-6、IL-10、TNF-α显著升高，而这些细胞因子的上调也是COVID-19预后不良的标志。接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）或嵌合抗原受体T细胞治疗（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）的患者，免疫性肺炎是最常见的免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE），可导致大量IFN-γ、TNF-α、集落刺激因子和IL-2释放，当叠加COVID-19感染时这种反应更加强烈。综上所述，肿瘤本身或治疗因素均可引起循环细胞因子持续升高，最终导致炎症风暴，继发肺、脾、心脏、淋巴结、肾脏等多器官细胞因子广泛浸润，进而引起急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、感染性休克、多器官功能障碍综合征等严重问题，增加患者死亡率。此外，免疫治疗可以上调IFN-γ的表达，而上调的IFN-γ又可使血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme, ACE2 )表达增加，导致接受免疫治疗的患者更易感染SARS-CoV-2。

2. 适应性免疫应答

病毒与细胞融合后，病毒基因组开始复制和转录，当受感染细胞存活时，会激活第二道防线，即适应性免疫应答。适应性免疫应答发生在先天性免疫应答几天后，主要包括B细胞介导的体液免疫和T细胞介导的细胞免疫。

2.1 体液免疫

B细胞表面的RIG-I样受体和Toll样受体可识别感染细胞胞质内的RNA病毒抗原，激活核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）扩大免疫反应的级别。激活的B细胞最初产生IgM和IgA抗体，然后是IgG，一般在感染后2～5周可被检测到，而最新的Omicron变异株抗体检出时间仅需3～5天。Bange等研究发现与非肿瘤患者相比，肿瘤患者的SARS-CoV-2特异性IgG和IgM抗体显著降低，血液系统肿瘤IgM和IgG水平更是低于0.48 a.u.的阳性临界值，而实体瘤IgG和IgM抗体水平与非肿瘤患者相比基本没有差异。Fendler等研究了118例COVID-19合并肿瘤患者，83%（74/89）的患者检测到S蛋白抗体，但血液系统肿瘤S蛋白抗体血清转化率要低于实体瘤（P=0.0002）。随后研究发现，S蛋白抗体阳性的患者中有95%（88/93）检测到中和抗体(neutralizing antibodies, NAbs)，但血液系统肿瘤NAbs的阳性率低于实体瘤，而且5例淋巴瘤患者在给予抗CD20治疗后未检测到NAbs。此外，NAbs在COVID-19的不同亚型中阳性率也有不同，α亚型为79% (89/112)、β亚型为69% (77/112)、δ亚型为65% (73/112)，表明越后期的变异株NAbs的表达阳性率越低。虽然肿瘤患者NAbs可以维持329天，但有35%的患者之前感染过α亚型并产生相应的NAbs却不能对δ亚型发挥免疫效应，提示早期毒株所产生的NAbs对后期的变异株只能发挥部分交叉保护作用。总结一下肿瘤患者在感染COVID-19后的体液免疫特点：绝大多数肿瘤患者在感染SARS-CoV-2或接种疫苗后都能产生SARS-CoV-2特异性抗体；实体瘤S蛋白抗体和NAbs与正常人群基本没有差别，但血液系统肿瘤S蛋白抗体和NAbs显著降低，特别是接受抗CD20药物的患者没有检测到NAbs表达；血液系统肿瘤患者血清转化率降低，体液免疫功能受限，从而导致更高的病死率，这一点在之前的流行病学研究里已被证实；肿瘤患者可以获得长久的记忆免疫能力，但随着时间的推移和病毒的变异，这种能力在持续减弱，需要不断的注射疫苗维护记忆免疫功能。

2.2 细胞免疫

COVID-19感染后效应T细胞被激活，CD4+T细胞和CD8+T细胞大量增殖活化。CD4+T细胞通过产生不同类型的细胞因子调节T细胞、B细胞和其他免疫细胞如巨噬细胞的活性，控制免疫反应的强弱。CD8+T细胞直接杀死受感染的细胞并阻止病毒进一步传播。Fendler等研究发现COVID-19合并肿瘤患者中有77%（77/100）CD4+T细胞阳性，49%（49/100）CD8+T细胞阳性。CD4+T细胞、CD8+T细胞在实体瘤中的占比为81%和58%，血液系统肿瘤中的占比为51%和42%。另外，接受抗CD20、化疗或BTK抑制剂治疗的淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病患者在急性感染期CD4+T细胞的下降速度远高于CD8+T细胞的下降速度，而SARS-COV-2特异性CD8 +T细胞却高于实体癌患者。以上试验表明急性感染期IFN-γ、IL-18、IL-6、IL-10、TNF-α等细胞因子大量释放，升高的细胞因子导致CD4+T细胞快速消耗，当CD4+T细胞消耗到一定程度时，机体通过代偿性升高CD8+T细胞提高病毒清除率，这种现象在血液系统肿瘤或体液免疫受限的情况下更为常见，但肿瘤患者细胞免疫储备不足，淋巴细胞消耗的速度远大于清理病毒的速度，最终淋巴细胞消耗殆尽，导致轻症COVID-19向重症转化。而且这种代偿也会损伤CD8 +T细胞的记忆分化功能，造成长期的免疫受损。

影响感染患者抗肿瘤治疗因素

1. 疫苗

接种疫苗是降低COVID-19患者病死率最重要的手段之一。 给予初级疫苗接种后（通常为间隔28天的两针）正常人群的疫苗效力（vaccine efficacy, VE）为94%，但肿瘤患者VE降至62%～72%。肿瘤患者完成初级疫苗接种后S蛋白特异性IgG阳性率为73%，但血液系统肿瘤血清转化率显著低于实体瘤（65% vs. 94%, P<0.0001）。化疗、抗CD20药物、抗CD38药物、BTK抑制剂、B细胞成熟抗原靶向治疗、CAR-T、BCL2抑制剂、异基因造血干细胞移植（HSCT）和羟基脲等都会降低患者血清转化率，使得VE减弱，而手术、ICIs、内分泌治疗、放疗等其他治疗手段不影响疫苗效力。最新研究发现，初级疫苗接种对Omicron变异株的保护力在变弱，容易发生免疫逃逸造成突破性感染，第三针加强免疫后可使80岁以上年龄组的死亡率降低4.1倍。肿瘤患者免疫力差，第三针加强免疫更为重要，Zeng等发现肿瘤患者在接种完第三针疫苗后，Omicron特异性NAbs检出率可由47.8%提升至88.9%。

疫苗最常见的局部不良反应为注射周围肌肉疼痛（63%）、肿胀（9%），全身不良反应包括肌肉疼痛（34%）、疲劳（34%）、头痛发热（10%）、寒战（10%）和胃肠道症状（10%）。有14.5%～53%的乳腺癌患者在接种疫苗后出现淋巴结增大的情况。此外，疫苗接种对骨髓移植患者移植物抗宿主反应有一定影响。

综上所述，疫苗接种是降低肿瘤患者COVID-19相关病死率的重要措施；实体瘤患者接种疫苗后的免疫效力同正常人群相似，血液系统肿瘤接种疫苗后的血清转化率要低于实体瘤；化疗、CD20单抗、抗CD38药物、BTK抑制剂、B细胞成熟抗原靶向治疗、CAR-T、BCL2抑制剂、HSCT和羟基脲等治疗可以降低疫苗效力，而ICIs、内分泌治疗、放疗等其他治疗手段不影响疫苗效力；随着时间的推移及病毒的变异，肿瘤患者需要接种第三针甚至第四针来维持长久的免疫应答，后续的免疫接种最好使用其他技术路线的疫苗；疫苗接种的总体不良反应可控，具有良好的收益风险比。

关于疫苗接种的时间点，本文参考国内外文献建议见表1。

注：骨髓移植或细胞免疫治疗需要3个月左右的免疫重建，因此建议3个月后接种疫苗；血液肿瘤一般采用强化疗方案，建议末次化疗后3个月接种；CD20单抗可导致B细胞长久封闭，建议末次用药后6个月根据B细胞情况而定，如果采用美罗华长期维持，不建议接种疫苗；疫苗接种可能加重irAE，免疫治疗患者建议末次治疗后3个月（疫苗接种前都需要检测血常规及各项免疫指标保证淋巴细胞计数及炎症指标在正常范围内）

2. 免疫检查点抑制剂

目前关于COVID-19合并肿瘤患者使用ICIs的安全性尚有争议，一些临床研究做了这方面的探讨。有些研究者认为ICIs上调炎性细胞因子表达从而过度激活CD8+T细胞导致T细胞衰竭。比如，Robilotti等对423例COVID-19合并肿瘤患者研究发现，ICIs治疗是COVID-19的独立预测因子，接受ICIs患者的死亡风险是未接受ICIs患者的2.74倍（P=0.004），亚组分析发现肺癌接受ICIs治疗后发生严重呼吸道症状的几率更高，从而得出结论：ICIs触发的T细胞过度活化促进了ARDS的发生（432例患者中仅有31例接受了ICIs治疗，该试验存在样本量过少的问题）。然而，有些研究结果表明使用ICIs药物并没有增加患者死亡率，甚至有研究提出ICIs可以恢复COVID-19患者细胞介导免疫活性，增强免疫系统对病毒抗原的反应。Sabbatino等研究发现感染SARS-CoV-2的单核细胞、中性粒细胞、γδ T细胞和CD4+T细胞可上调PD-L1表达，提出在新冠病毒急性感染期使用ICIs药物具有潜在的抗病毒作用。Yazaki等通过对2019新型冠状病毒流行期间489例肿瘤患者研究发现，接受ICIs治疗的肿瘤患者SARS-CoV-2特异性IgG和IgM水平显著高于未接受ICIs治疗的患者（P=0.02）。Yatim等将黑色素瘤患者按是否使用ICIs分为两组，研究发现两组之间TNF-α、IL-6和IFN-α未见明显差别，还发现ICIs增强了急性感染期抗原特异性T细胞反应并且在恢复期促进了记忆型CD8+T细胞的扩增。针对两种截然不同的看法，一些大样本的临床研究无疑更有说服力，Tan等通过大数据分析了17 545例COVID-19合并肿瘤患者ICIs用药的情况，将228例行ICIs治疗与456例未接受ICIs治疗的患者按1:2配对，两组之间其他临床特征无差异，30天死亡率分别为12.7%和14.9%（P = 0.235），总体死亡率分别为22.4%和22.4%（P=1.000），住院率分别为38.6%和39.0%（P=0.912），急诊率分别为16.7%和14.7%（P=0.500），两组之间总生存时间也相似（P=0.5223），说明ICIs药物并没有增加这类患者的病死率，但遗憾的是这篇文章没有就ICIs的具体用药方案及并发症情况进行分组讨论。

基于以上临床研究可以得到以下结论：

1）大样本临床数据表明ICIs药物并没有增加患者死亡率；

2）ICIs药物对COVID-19有潜在的治疗价值；

3）对肺癌、发生过 irAE、有呼吸道基础疾病、COVID-19急性感染期的患者，ICIs可能会加重这类人群的症状，甚至诱发ARDS。

因此，针对特定人群可以制定一些具体的策略，比如，对于达到完全缓解或完全缓解后维 持治疗的患者及早停药；禁止对具有危险因素，如发生过 irAE、有严重呼吸道基础疾病、COVID-19急性感染期的患者使用ICIs；每个化疗周期复查中性粒细胞、淋巴细胞、白介素等免疫指标，制定一套相应的评分标准指导用药；改变用药剂量和用药周期，调整原来3周的治疗方案为6周一次。希望临床医生对COVID-19合并肿瘤患者进行ICIs治疗风险收益评估，注重个体差异化治疗，结合患者免疫状态调整用药的周期或剂量，而不是简单地选择用或者不用。

肿瘤患者感染新冠肺炎后的免疫状态可以归纳为两个方面，一方面是各类细胞因子不受调节的过度释放，另一方面是体液免疫和细胞免疫的后继无力，这两点是肿瘤患者感染新冠后高死亡率的根本原因。而且肿瘤和COVID-19两种疾病有着相似的免疫应答过程，比如均可引起细胞因子的过度释放、激活NF-κB通路、抑制细胞免疫功能等等，那么SARS-CoV-2对肿瘤有无促进作用，就像HPV病毒可以诱导宫颈癌、EB病毒可以诱导伯基特淋巴瘤或鼻咽癌，当然这些猜想需要更进一步研究确认。本文对临床医师关心的治疗策略给出了具体的建议，比如疫苗接种是预防COVID-19感染，降低死亡率的重要手段，但需要掌握接种时机；ICIs治疗不会增加COVID-19相关死亡率。现阶段还没有针对肿瘤合并新冠患者的治疗指南，相关的研究也比较少，希望未来有更多的研究关注此类患者群体。

本文由医世象 佐罗整编，转载请联系授权。本文仅作为学习参考，版权归原作者所有。

引文本文：田坤, 刘雅婷, 张蓓, 王涛, 陈天星, 裴霞霞, 宋飞雪. COVID-19合并肿瘤患者的免疫状态及治疗策略[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(17): 913-917. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20220580

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