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抗肿瘤治疗不良反应——手足综合征

临床医学

2023-06-21

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手足综合征（HFS），又称掌足红肿触痛（PPE）综合征，是一种手掌、脚掌感觉丧失及以红斑为主的特异性皮肤综合征，也是化疗药物及靶向药物引起的常见皮肤毒性反应之一。

临床表现：

早期症状为手足掌、跖面出现红斑、显著不适、肿胀或麻刺感等；

严重可起泡甚至进展至溃疡，深肤色患者可能伴色素沉着以及皮肤增厚。

发生部位：

最易出现在手掌和足底，其他部位如腋下、腹股沟、腰、膝盖内侧、肘后侧、手腕弯折前侧等也可能涉及。

发生时间：

一般在治疗开始后第2-3个周期，最早可出现在初治3-5天后。

易导致 HFS 的药物：

化疗药：脂质体阿霉素、卡培他滨、氟尿嘧啶、奥沙利铂、阿糖胞苷、长春瑞滨和多西他赛等；

分子靶向药：索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿帕替尼等。

发生机制：

目前对手足综合征的发病机制并未完全阐明, 综合已有的研究成果, 其主要病理改变概括为：

基底角化细胞空泡变性；

真皮血管淋巴细胞浸润；

角质化细胞凋亡；

皮肤水肿。

此外，有研究表明多柔比星脂质体（PLD）导致 HFS 的机制是 PLD 在血液中循环时间延长。角质层富含铜离子，PLD 与铜离子反应，激发氧应激反应，产生活性氧簇（ROS），可以直接破坏周围皮肤组织，介导释放白介素等更多种炎性因子，使皮肤细胞处于炎性状态，导致血管舒张，血管通透性升高，皮肤发红、发热、肿胀等 HFS 症状。

HFS分级：

I级：手足感觉迟钝或感觉异常，麻刺感；可见红斑，组织学可见表皮网状组织血管扩张。

II级：持物或行走时不适，无痛性肿胀或红斑，还可出现红肿。

III级：掌和跖部痛性红斑和肿胀，甲周红斑和肿胀，可见皮肤皲裂，组织学示表表皮见孤立坏死的角质细胞。

IV级：脱屑，溃疡，水疱，剧烈疼痛，组织学示表皮完全坏死。

处理方法：

治疗HFS药物主要有保湿剂与抗角化药物、止痛药物、抗溃疡类药物、维生素类药物、糖皮质激素、抗生素等。此外，HFS者尽可能避免手足局部摩擦；注意保暖, 温水洗浴, 避免冷水刺激；避免重体力劳动和日光暴晒；饮食清淡, 避免食用辛辣刺激食物。

1、保湿剂与抗角化药物

尿素软膏有保湿、软化角质、缓解肿胀疼痛等作用，其可降低手足综合征发生率及其严重程度，可用于预防和处理轻度手-足综合征（HFS），可均匀涂抹于手足部。皮肤角质增生时轻者夜间湿敷包裹，重者夜间湿敷包裹、白天涂抹。

注意事项：偶见皮肤刺激和过敏反应，如瘙痒、红肿、烧灼感等。避免接触眼睛和其他黏膜如口、鼻等。

其他保湿剂有凡士林软膏、芦荟乳剂等；其他抗角化药物有他佐罗汀乳膏等。

2、止痛药物

如选择性COX-2抑制剂塞来昔布、钙通道调节剂普瑞巴林、可待因、局部用利多卡因等。

①塞来昔布

塞来昔布为选择性COX-2抑制剂，其通过对COX-2高度抑制、对COX-1抑制作用无或较少而镇痛抗炎，临床可用于手-足综合征（HFS）所致的疼痛。

注意事项：不良反应常见消化不良、上腹疼痛、腹泻，偶见肝肾功能损害、视力障碍，其他有心血管负效应，可能加重心肌缺血。慎用于有脑卒中和脑缺血发作史者；禁用于近期接受冠状动脉旁路移植术者、对磺胺类药物过敏者。塞来昔布可使β受体拮抗剂、抗抑郁药物、抗精神病药物的血药浓度升高；氟康唑、扎鲁司特、他汀类药物等CYP2C9抑制剂可使塞来昔布的代谢减慢而升高其血药浓度。

②普瑞巴林

普瑞巴林为钙通道调节剂，其通过调节电压门控通道的α2δ亚基，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质释放而镇痛，并抑制痛觉过敏和中枢敏化，临床主要用于神经病理性疼痛的治疗，可改善手-足综合征（HFS）所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛等。

注意事项：不良反应有恶心、胃肠炎、口干、嗜睡、头痛、头晕、眩晕、外周水肿、体重增加、视觉模糊、共济失调、瘀斑、皮疹、关节痛、肌痛、焦虑等。慎用于充血性心力衰竭者，禁用于严重心衰者。可增强羟考酮所致的认知功能障碍和总体运动功能障碍；可能增强乙醇与劳拉西泮的作用；有与中枢性抗抑郁药物合用引起呼吸衰竭与昏迷的报道。

③可待因

可待因可镇痛，强于一般解热镇痛药物，可用于手-足综合征（HFS）所致的疼痛。

注意事项：不良反应有恶心、呕吐、便秘、眩晕、烦躁不安、兴奋、低血压、心率过缓、幻想、惊厥、瞳孔缩小、呼吸抑制等，长期使用可产生耐受性与成瘾性。与抗胆碱药物联用，可加重便秘与尿潴留；与肌松药物合用，呼吸抑制更显著；与西咪替丁合用，可诱发精神错乱、定向力障碍、呼吸急促；与巴比妥类药物联用，可加重中枢抑制；可抑制齐多夫定的代谢，避免合用。

④利多卡因

利多卡因可阻断电压门控钠离子通道，通过减少损伤后初级传入神经的异位冲动而镇痛。复方利多卡因乳膏（含丙胺卡因、利多卡因）是一种表面麻醉剂，可有效缓解疼痛，手-足综合征（HFS）皮肤疼痛时可使用其夜间包敷。

注意事项：局部不良反应有苍白、红斑（发红）、水肿、烧灼感或瘙痒感等。高剂量丙胺卡因可致血中高铁血红蛋白的水平增加。禁用于对酰胺类局部麻醉药高度过敏者、先天性或特发性高铁血红蛋白血症者。

3、抗溃疡类药物

手-足综合征（HFS）皮肤溃疡时，可局部外喷重组人碱性成纤维细胞生长因子或维生素B溶液促进愈合，胰岛素也可喷在溃疡表面，促进溃疡愈合。

注意事项：外用重组人碱性成纤维细胞生长因子过敏者禁用，使用面积超过10%体表面积时的安全性不确定。

4、维生素类药物

如维生素B6、复合维生素B、维生素E、甲钴胺，口服可防治手足综合征。因手足综合征可能为周围神经损伤的一组症候群，维生素类药物可营养神经、抗氧化、防止脂质过氧化，并维持细胞膜的稳定性。

注意事项：维生素B6罕见过敏反应。甲钴胺偶见食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、头痛、发热感、出汗等。

5、糖皮质激素

外用糖皮质激素适于手-足综合征（HFS）2级和3级，其有抗炎、抗毒、抗渗出、抗增生、消肿等作用。

注意事项：可致皮肤变薄、伤口愈合迟缓、可能诱发或加重局部感染等。