长期以来,衰老一直被认为是不可避免的,但随着抗衰老研究的进展,预防衰老的治疗越来越被认为是可行的。在抗衰老研究中,“衰老细胞”无疑是最引人注目的。衰老细胞会停止分裂,但它们并没有死亡,而是处于生长停滞的休眠状态。
更致命的是,这些衰老细胞会持续存在并在体内集聚,不断分泌许多促炎和组织重塑分子,毒害周围其他细胞,导致衰老相关疾病,例如癌症和退行性疾病。之前的研究显示,清除衰老组织中的衰老细胞,可以使衰老组织恢复活力、改善年龄相关疾病、延长健康寿命。2023年8月16日,四川大学华西医院赵旭东团队联合明尼苏达大学邓义斌教授在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为:NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates 的研究论文,该论文还被选为当期封面论文。该研究发现,NKG2D配体(NKG2DL)在体外衰老细胞中上调,也在衰老小鼠和衰老非人灵长类动物的各种组织中上调。研究团队据此开发了NKG2D-CAR-T细胞疗法,能够在体外细胞、小鼠和非人灵长类动物体内选择性靶向表达NKG2DL的衰老细胞。
因此,NKG2D-CAR-T细胞疗法可作为一种有效且有选择性的抗衰老疗法,用于治疗衰老和由衰老驱动的年龄相关疾病。NKG2D是一类表达于NK细胞、CD8+T细胞、部分CD4+T细胞、γδ T细胞等的一类分子,其配体(NKG2DL)包括MICA、MICB、ULBP1-6等。之前的研究显示,NKG2DL是一个极具潜力的CAR-T和CAR-NK细胞疗法新靶点,目前已有多款靶向NKG2DL的CAR-T和CAR-NK细胞疗法进入临床试验中。在这项最新研究中,研究团队发现,NKG2D配体(NKG2DL)在体外衰老细胞中上调,也在衰老小鼠和衰老非人灵长类动物的各种组织中上调。在这一发现的基础上,研究团队开发了靶向人NKG2DL的NKG2D-CAR-T细胞疗法,并证明了该细胞疗法能够在体外选择性且有效减少由致癌应激、复制应激、DNA损伤或P16INK4a过表达诱导的人类细胞衰老。接下来,研究团队在小鼠模型中证实,NKG2D-CAR-T细胞疗法能够靶向衰老细胞,减轻辐照小鼠和衰老小鼠的多种衰老相关病理,并改善其身体机能。进一步的,携带人NKG2D CAR的自体T细胞,有效地清除了非人灵长类动物体内自然发生的衰老细胞,而且没有观察到任何不良反应。这项研究结果表明,NKG2D-CAR-T细胞疗法可以作为一种有效且有选择性的抗衰老疗法,用于治疗衰老和由衰老驱动的年龄相关疾病。四川大学华西医院赵旭东研究员、明尼苏达大学邓义斌教授为论文共同通讯作者。四川大学华西医院杨东博士、孙彬博士为论文共同第一作者。
编辑丨王多鱼 排版丨水成文
www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add1951题图为论文通讯作者、四川大学华西医院赵旭东研究员。
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