原标题：医学驱动在罕见病医学事务中诠释

刚过去的2019年2月28日是第12个国际罕见病日，今年的主题是“连接健康和社会关怀”（Bridging Health and Social Care）。紧接着，国务院常务会议关于“对首批21个罕见病药品和4个原料药参照抗癌药物减按3％征收增值税”的惠民政策，从3月1日起正式执行。结合近期的几项政策，我们深切感受到“罕见病诊疗的春天或许已经到来”。然而对于公众而言，包括药企从事医学事务工作的人员，罕见病仍然是非常陌生的。本案例系统回顾了笔者2012－2016年罕见病医学事务工作的经历，抛砖引玉，希望有更多的同道加入，共同为解决中国罕见病患者的治疗可及性努力，让“爱和社会关怀”不再罕见。

1.什么是罕见病?

近期一项政策提升了公众和企业对罕见病的关注。2018年5月国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等5部委，联合发布《国家首批罕见病目录》，包含121种疾病。罕见病又称“孤儿病”，是指患病率很低的疾病，各国对罕见病的认定标准略有差异。例如，世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患患者数占总人口的0.65‰～1‰的疾病；美国《罕见病法案》将罕见病定义为在美国患患者数低于20万的疾病；欧盟的定义是危及生命、慢性渐进性、患病率低于1/2000且需要特殊手段干预的疾病。美国国立卫生研究院（NIH）统计，目前已有近7000种疾病被定义为罕见病，占人类疾病总数的10%。2010年5月，中华医学会医学遗传学分会曾在上海召开中国罕见病定义专家会，并达成共识：患病率低于50万分之一或新生儿发病率低于万分之一的疾病，称为中国罕见病。也就是中国人口以14亿为基数计算，患患者数少于2800人的疾病。这个定义的背景是，长期以来我国缺乏罕见病流行病学数据，而专家们担心，过于宽松的定义，太多疾病纳入，可能加重医保的负担，使罕见病问题的解决复杂化。但是过于严苛的定义，势必将不少疾病排除在罕见病范畴外，引发利益相关方异议。所以5部委出台的《目录》填补了我国在罕见病官方定义上的空白，成为开展罕见病的防治、研发、社会保障、医疗救助的依据。

2.罕见病业务的机遇和挑战

提到罕见病业务，不得不提到此领域的先驱，有“罕见病之王”美誉的美国JZ公司（简称“JZ”）。20世纪90年代，一些冷门疾病，尤其是罕见病被大型制药公司认为是吃力不讨好的，不赚钱的，无法收回研发成本。但JZ的Henri Termeer等认为，从这些被忽视的疾病中合理获益，维持企业运作是有可能的，并以自身实践证明了这一可能性。JZ的第一个罕见病产品是1991年获批的从人体胎盘提取的酶，用于治疗戈谢病（一种常染色体隐性遗传病，由葡糖脑苷脂酶活性缺乏导致的溶酶体贮积症）。这是全球首个每年治疗费用超过15万美元的新药，需要终身治疗，但相应的，患者可以恢复得像健康人一样生活。JZ利用美国《罕见病法案》颁布的契机，在患者和患者组织的帮助下，成功说服保险公司和政府，这15万美元是值得由医保付出的。随后JZ罕见病业务不断发展壮大，成就了超过200亿美元的市值。

JZ长期以来就关注中国的罕见病群体，1999年起JZ就通过国际知名的非营利组织——世界健康基金会（HOPE），对中国戈谢病患者进行全额足剂量的捐赠，给了这些患者生存和康复的机会。2008年该项目移交给中华慈善总会时，已经有将近130多名中国患者正在接受捐赠，每年公司需要投入1万多支利用中国仓鼠卵巢细胞生产的人类基因重组葡糖脑苷脂酶，即第二代戈谢病酶替代治疗药物。时任JZ首席执行官（CEO）的Henri Termeer曾表示：“他很看重中国和印度这两个新兴市场，他愿意在这两个市场捐赠戈谢病药物10年”。但这不意味着永久免费，公司的设想是希望和政府有一个对话过程，按照JZ在美国的成功经验，在中国建立一个可持续的模式，实现多方共赢。这需要应对几方面的挑战：首先是新产品的研发和注册，当时所有的罕见病药物都必须完成大规模的中国注册研究，之后像普药一样排队，等待漫长的注册流程；其次是当时中国罕见病的诊治水平低下，有经验的专家少，能完成检测的实验室更少，大量患者被漏诊或误诊；再次是支付问题，面对罕见病药物高昂的价格，中国的医保和患者均存在难以逾越的困难。

正因为上述原因，很多公司相继开展了罕见病业务，但对于是否进入中国市场，始终处于观望态度。

3.罕见病医学事务工作的特点

本人有幸于2012—2016年在JZ中国医学事务部（MA）工作。加入时恰逢JZ美国工厂因为生物反应器内的细胞被病毒污染，核心产品戈谢病酶替代治疗药物产量大幅下降，供货出现危机，而被收购。因为业务板块调整，原来JZ中国的支柱，肿瘤和生物外科产品被全部剥离出去，只剩下罕见病业务，人员大量离职、转岗，所以剩下的员工必须面对严酷的现实：必须把罕见病业务做好，但唯一一个产品戈谢病酶替代治疗药物销量为零，也没有明晰的业务策略。幸而，新上任的总经理，向上说服JZ总部不要轻易放弃中国市场，向下很好地团结了人心，各部门群策群力，经历了无数挫折和坎坷后，JZ在中国实现了一系列突破：首先戈谢病酶替代治疗药物有了零星的自费购买，然后2013年与上海市政府医保签约，之后2014年与青岛政府签约，再后2015年与浙江省政府签约。从中我们也总结出符合中国国情的罕见病市场准入策略：首先不遗余力地加速新产品在中国注册，然后在寻找合适的省市，多渠道筹措，解决患者的治疗费用，之后在这些地区利用高危筛查项目积极寻找新患者，让政策惠及更多患者。回顾这段工作经历，我们总结了罕见病医学事务工作的特点：

首先，涉及的治疗领域非常广博。在JZ工作期间，我们MA涉及儿科、血液科、神经内科、心内科、肾内科、眼科、皮肤科、内分泌科、肿瘤科、核医学科等，原因除了罕见病病种和产品繁多外，也包括单一罕见病临床表现是多样的，可能累及多个器官系统。这要求MA人员有良好的学习能力，而非局限在单一领域内。

其次，必须是医学事务领域的多面手。JZMA是小部门，人手有限，但必须按照赛诺菲集团的运作标准，肩负起多项职能，包括医学支持、资料审核、活动审批、讲者评级、医学沟通、上市后临床研究、上市前临床研究、产品线管理等。这使得我们有机会熟悉医学事务各个领域，拥有总览全局的视野。

再次，利益相关者的多样性。与普药相比，罕见病有不一样的运营模式，销售人员对于业务的开展不是必须的。在公司内部，MA除需要和市场部合作外，还需要和政府事务部、交流传媒部合作，为他们提供医学支持。因为业务的复杂性，我们不得不依赖法务部、合规部的支持，行成了一个紧密合作的业务团体。在公司外部，MA除需要维护好医学专家外（因业务的需要，与注册专家、医保专家有很多互动），也会和患者组织保持密切联系。当时药品的慈善捐赠是由医学事务部管理的，因此，中华慈善总会、地方慈善总会、捐赠药品进口承办商也需要与MA进行沟通，以此保证患者能及时拿到治疗药品。这些工作使得MA人员有机会接触罕见病业务的方方面面，真正成为工作的核心成员。

最后，也是最重要的一点，MA是贯彻“患者为中心”理念的代表。我们仍然记得2014年时任JZ美国CEO的David Meeker造访中国，他和JZ中国员工交谈，问得最多的是：“你们是否见过你们的患者？交谈过？他们的需求是什么？我们怎么样才能帮助他们？”。因为负责捐赠项目的关系，我们MA有机会见过绝大部分中国患者，看着他们进入诊室，从捐赠项目责任医生手中接过处方，满怀感激而去。又因为负责患者高危筛查项目，我们MA得以看到新患者被发现，而且由于有了医保救助，接受JZ产品治疗，身体一天天康复。这些使我们深刻理解了自己工作的意义。

4.罕见病医学事务工作的成功经验

回顾2012—2016年，这段工作经历让我们受益颇多，有了许多引以为豪的成绩，如在上市前的方向，我们和注册部合作，历经4年努力，成功说服了原国家食品药品监督管理总局，在2016年授予庞贝病酶替代治疗药物，一个大分子产品，免除注册研究，获批上市；在上市后方向，我们发动青岛地区的医学专家，开展戈谢病高危筛查，在短短1年内，就确诊了5名新患者，成功纳入医保，扩大了戈谢病酶替代治疗药物的合理使用（而过去10年，当地只发现几名患者）。回顾这段经历，我们总结了以下几方面的经验：

4.1医学事务部全程参与，构成罕见病解决方案的重要环节

前文我们介绍了JZ通过长期摸索建立的适合中国国情的罕见病解决方案，其中MA会涉及：①主导中国注册研究，或者积极协调中国参与新产品全球多中心研究，比如以中国临床研究中心为主的多发性硬化症小分子化学药品多国多中心研究；②协助注册部，完成注册资料的准备，在原国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）组织的评审会上介绍数据，解答评审专家的医学问题，比如戈谢病酶替代治疗药物治疗戈谢病Ⅲ型适应证评审会；③帮助政府事务部，准备与政府部门沟通的资料，包括提供脱敏的当地患者人口学、临床数据，向政府部门推荐当地的医学专家，供政府部门咨询；④管理慈善捐赠项目，为患者提供捐赠药物，存活下去，等待医保的解决；⑤在医保解决后，在当地组织高危筛查项目，寻找新患者，让更多的患者受益；⑥协助市场部，依据循证证据，建立市场策略。所以，JZMA的积极参与，真正体现了“医学驱动（Medical Driven） ”的理念。

4.2真实世界研究，助力罕见病产品注册

除了常规的随机对照研究（RCT）外，JZ在罕见病领域发起了包括戈谢病、庞贝病、法布里病、粘多糖病的登记研究。通过这些真实世界数据的采集和分析，让医学专家得以系统地了解罕见病的自然病程，研究在真实临床环境下，各种治疗对患者预后的影响，探寻在特定人群中，比如儿童、孕产妇、老年人群中的疗效和安全性，这些通常是很难募集足够的患者完成RCT研究的。JZ在中国很早就开始组织临床专家将参与慈善捐赠患者的临床数据录入登记系统，并不断完善整个流程，最终在伦理审批、合同、临床试验电子数据收集系统（EDC）、数据监察等多方面，达到药物临床试验质量管理规范（GCP）和欧美药品监管机构的要求。2014年，我们利用中国戈谢病患者的数据，提交原国家食品药品监督管理总局，完成了戈谢病酶替代治疗药物中国再注册；2015年，我们再次利用中国患者的数据，通过原国家食品药品监督管理总局评审，完成了戈谢病酶替代治疗药物治疗戈谢病Ⅲ型适应证的扩展。因此，JZMA更有体会，懂得真实世界研究在新产品注册中的价值。

4.3发现专家，培养专家群体，提升罕见病诊治水平

在专家维护层面，罕见病工作要求MA在非常前期的阶段就已介入。甚至在和总部讨论产品是否在中国上市的决策过程中，MA必须开始寻找了解特定罕见病的专家，通过文献检索或者专家访谈完善罕见病流行病学信息及诊疗现状。JZ在专家维护上，经历过挫折，如2011年法布里病酶替代治疗药物试图申请免注册临床上市，在CDE组织的专家评审会上，有临床专家就提出“中国医生没有能力应对药品治疗中的不良反应，有必要通过注册研究，让一部分专家先熟悉起来”，最终导致这个产品申请失败。此后，治疗庞贝病酶替代治疗药物申请免注册临床上市过程中，公司进行了改进。MA全程介入，在等待CDE召开专家评审会的同时，MA发起了一系列中外交流，邀请中国专家参加大型学术会议，去日本、韩国、中国台湾的卓越中心（COE），由外籍专家现身说法，讲解药品治疗的要点和常见不良反应的应对流程。MA发起了庞贝病登记研究，邀请中国专家参与，并支持他们撰写《庞贝病诊治专家共识》。因此，临近CDE召开评审会时，因为不熟悉，CDE不得不参照《共识》去寻找评审专家。所有这些最终促成了庞贝病酶替代治疗药物申请成功，MA功不可没。

4.4与患者组织互动，提高公众对罕见病的认知，改善对患者的服务

正如前文提到的，患者和患者组织是JZ工作的中心。JZ在欧美，设有专职的人员，协助患者获得医疗保障，但因为合规的原因，JZ中国是依靠MA和交流传媒部与患者组织沟通，通过患者组织和医生，去了解患者、服务患者。MA在其中的职责是医学支持，确保项目总体设计、传递的内容和所使用的材料是科学和准确的。MA也为患者组织提供咨询。比如2014年庞贝病组织希望进行成员信息普查，MA受委托进行了问卷设计和实施支持。在每年的罕见病日、戈谢病日、庞贝病日，JZ会组织或者支持第三方组织开展活动，提高公众对罕见病的认知，MA参与内容的策划和审阅。前文也曾提到，JZMA管理慈善捐赠项目的实施，所以，MA是与患者交流互动的重要窗口。

5.对未来罕见病医学事务工作的设想

2018年11月1日，国家药品监督管理局药品审评中心CDE发布了《关于第一批临床急需境外新药名单的通知》，由国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会组织专家，遴选出第一批48个药品，这些药品可以无需临床试验，直接申请中国上市，CDE将建立专门通道，加快处理。其中不少品种属于罕见病药物。相比于2011年JZ法布里病酶替代治疗药物免临床上市申请被驳回，相比于2012—2016年JZ庞贝病酶替代治疗药物经历整整4年的漫漫征途获得免临床上市批准，中国现在的新药注册环境已明显改善。医疗保障环境也日益友好，越来越多的省市，愿意参与多渠道资金筹措，解决患者治疗费用。包括近年的价格谈判工作的展开，降价换取销量，价值决定价格，已经逐渐成为政府和企业间的共识。所以，中国罕见病问题的解决已经露出曙光。

在这样的形势下，MA将有机会被赋予更大的责任，获得更多的资源，有必要思考一下，如何能进一步做好工作，而非故步自封。比如可以借力信息技术、人工智能，更为高效地挖掘医学信息，整合数据和文献资源，完善医学策略，回应专家的问题和公众的垂询。又比如现行的罕见病登记研究，都是仿照传统的RCT研究，由数据录入人员将临床数据手工录入，而大数据清洗和管理平台的出现和应用，此类研究将变得轻松。再比如，医保数据库和临床数据库研究，卫生经济学研究报告将成为MA对企业的又一贡献，必将在市场准入谈判中，起到举足轻重的作用。就单一疾病而言，罕见病非常少见，但是考虑到中国巨大的人口基数，和庞杂的罕见病种类，罕见病患者并不少见。关注罕见病，关爱罕见病患者，代表着人性的光辉和社会的进步。人人生而平等，人人都享有健康的权利，人人为我，我为人人。能为这样一个伟大的目标，贡献绵薄之力，是每位MA同仁的无上荣耀。

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