生物就是一门实验driven的学科，所以除了事实之外都是假设，分清fact和opinion非常重要。所以认真思考和解读事实，比直接听opinion重要很多。关于这个领域，我写一些我的粗浅认知，中国未来一定有一些企业能把ADC做的不错，现在其实已经有少数几家企业能够做的相当不错，不要问是哪几家，我是蒙的。

ADC的历史我就不写了，很老的概念，但是直到8201发数据之前都没有特别多人关注。我记得19年底给中国某大药企领导打电话，他觉得ADC做不到很大的therapeutic window，所以他们有储备，但是放着一直没有开发，当然现在也追的稀里哗啦的。

ADC会不会像PD1一样，显然现在已经开始像PD1了，原来我并不觉得ADC会像PD1，因为很多时候如果没有rationale，你一改就容易变成me worse，不管是为了绕专利，还是为了做me better。

有rationale的人之前几年是不多的，这几年大家试错多了，逐渐也积累了一些认知，所以也更卷了。但是很遗憾，大部分drug可能都是marginal drug，第一名游戏，后面的大概率赔本赚吆喝，不知道这么多ADC未来医保和集采会如何处理，可能这也是某种意义上的劫富济贫？就是亏投资人的钱，给患者做补贴，只是这个游戏时间长了，整个生态会被玩儿坏，因为这是一个负循环。最后的结果可能是没人愿意投资创新药，因为亏怕了。

对于大量做ADC的企业来说，我觉得90%以上的公司可能只有一条路，就是找到全球的unmet needs然后出海，做global有竞争力的药。从这点上来说，避开8201的竞争是必须的，虽然全球来看，如果我们把它当作靶向的化疗，ADC的浪潮刚刚开始，未来在很多疾病领域，都可以作为化疗的替代出现，逐渐往前线移动，甚至到新辅助和辅助。

如何做具有全球竞争力的ADC，我觉得对大多数企业来说，都是相当有难度的。因为海外，特别是美国的临床前/临床研究深度都比我们深地多，环境允许他们探索新机制和新药的时间也足够长。而我们还是更擅长工程类的改造，但是对于机理的深度研究，对病人和疾病的认知，还差了不少，所以也很难找到眼前一亮，从选疾病到选靶点，到药物设计都配合的很好，让人眼前一亮的品种。

但是这并不代表我们毫无机会，不管是什么领域的ADC，哪怕是8201这样的神药，也存在着改善和进步的空间。如果从终局思维上来看，终有一天所有的药都会被新药替代（这就是为啥巴菲特不买biotech，只买pharma）。

下一代的ADC是什么样，我觉得这个是每个做ADC的人都应该思考的问题。接下来会说到，我说其实有很多property都可以改，改稳定性其实是一个好的入手方式，当然这个稳定性是指在血浆里的稳定性，即在游离的时候毒素不掉下来，然是在肿瘤微环境里，或者在溶酶体里需要能够释放出来，不然会影响ADC的药效。

这个最极端的情况就是从Trodelvy到Dato，再到SKB264，Trodelvy的CL2A非常不稳定，以至于药物进入到血液里以后四小时就迅速掉光了，基本相当于一个化疗。Dato用tetrapipetide要稳定很多，科伦的proprietary Kthiol design carbonate linker比Dato还要更稳定一些。用的毒素都是Topo1 inhibitor的衍生物，但是DAR不同，用法用量也不同，但是Dato和264的efficacy和safety data明显要比Trodelvy的要好。但是如果单独比较264和Dato，我们会发现264并没有比Dato要好（264 ORR略高，但是Dato有一部分病人是after trodelvy），including safety（Gr3的%差不多，只是组成部分不同。）

这个极端case说明，ADC稳定性差到一定程度肯定是不行的，但是稳定性还可以的ADC如果improve稳定性，是不是一定能更好，可能要case by case的分析（不同适应症，不同靶点会非常不同）。但是这个不是头对头的比较，因为linker都完全不同了，drug也不太一样，还包括其他一些化学性质。其实我也很想知道，如果仅仅是把8201的偶联方式换了，不换抗体也不换Dxd会如何？但是现在好像做这个研究的人不多，要做也要有一定的策略和临床空间去试。

To be honest，我还是很看好定点偶联的ADC。定点偶联在特定的适应症和靶点上，肯定是会有空间的。比如AMAM很天才的选择了PSMA，这个靶点其实也很适合糖基偶联，绝对表达量可以，特异性也足够高，就很适合搭配MMAF这种不穿膜的，但是有ICD的毒素。虽然只有三个人的data，但是PSA50是100%，而且美国去势性前列腺癌的空间够大，现在Lu177完全无法满足需求，更别说如果他是一个比Lu177还要好的药（当然要考察一下他的可及性，毕竟非天然氨基酸的抗体生产和纯化都有一些问题）。

其实788的data也还可以，除了爬到1.5mg就爬不上去了以外，虽然官方理由是1.5mg/kg就有足够好的药效。实际我们可以看到，除了一些非官方的理由，在乳腺癌上的数据是不错的，浙医做的临床，22年初在AACR上发的数据看，1.5gm/kg 3QW的regimen下，69个病人，ORR是65%（注意他其实入组了大概10%左右的病人是after 8201，管理层说少部分是可以看到PR）Gr3 AE按照公司披露的数据就是低双位数，其中每一项都是个位数。但是乳腺癌已经被8201攻陷了，所以公司断臂求生砍掉管线，直到最近才重新提post 8201 story。

synaffix贱卖了自己，从商业模式上来说我觉得这是意料之中的，因为他这个本来就是第一代，壁垒不高价格贵且已经有更好的方案。（我还是挺看好糖基偶联）。主要是synaffix模式和战略有很大问题，作为第一代的糖基偶联，两酶三步，其实核心就是那两个酶，和中间工艺。如果on site去帮客户开发工艺，客户学会了可以不用你，甚至找到一个合适的EndoS客户也可以自己尝试开发。所以只能让客户把抗体寄过来然后偶联再寄回去的CRO模式，但是这个模式在没有prove平台的情况下就不make sense。唯一的方法只能是自己做pipeline自己做药，或者第一个就要找到最能用糖基偶联的病种来做，然而两个都没有。

sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521004858

其实能够一酶两步，或者一步法来做糖基偶联会更好，生产成本更低，所以要么就是像某K开头公司那样，N297A能够控糖，首先末端的唾液酸要只有一种，否则还是得切掉，才能联，其次还要保证至少90%左右都是2叉的糖，如果分叉不同那每个抗体偶联上去的毒素就不一样多了，药物批次间的差异会很大。或者就是像黄蔚老师那样（我觉得做的真的挺棒的），找到一个EndoS2即切又转移，可以一步完成，只是不知道效率如何。

未来在Her2+的肿瘤上，很长一段时间我觉得可能8201都是主导很难有撼动地位的药出来，倒是her2 low可以想想办法，如何提高，特别是her2 low的BC还是代表了很大一个人群，原来很多her low都被诊断为her2 0，然而这个领域8201并没有好到让人望而却步的领域。其他更多的领域除了trop2之外，还有待去探索，比如amam就很天才的选择了PSMA。

怎么样才可能开发一个好的ADC？

这完全是炒菜，你要在蛋糕里加盐或者羊肉串里加糖就不好吃了，但是对于大多数人来说，你根本就不知道自己做的是蛋糕还是羊肉串。也有一些企业企图随机组合，用brute force来解决问题，这样也很难，因为很多你得上了人体才知道。所以不能瞎改，要改一定要有rational。之前听会有人说要把trodelvy的抗体亲和力改高，就很吓人，还有某公司就是因为把linker改了一点，导致drug在溶酶体里出不来，最后三期临床挂了。

成功上市的那些大部分人都知道，我放一点失败的，大家可以看看有多少，当然大部分都是折戟在I期，到了注册临床才挂的比较少。

总的来说，ADC基本上是一个靶向的化疗（根据毒素和抗体的不同也许还带一些免疫），所以我们希望ADC能够带着毒素进入到肿瘤组织，然后发挥作用，这个毒素在肿瘤里暴露的越多越好，在系统暴露的越少越好。这样就增加了这个毒素的therapeutic window，也能够用一些化疗里面不能直接用的毒素。

总的来说，ADC发挥作用要有以下几个步骤，说完我们就可能大概理解一个好的ADC需要体现哪些特征。

1）ADC经过静脉注射要进入我们的循环系统，所以他有一个circulate循环的过程。那么我们会希望ADC在血液里是稳定的，小分子和linker不要掉下来。而是在寻到靶以后在肿瘤组织里再释放。Linker不稳定多数是和偶联的方法有关系，最早的赖氨酸偶联就不用说了，在第一三共和Seagen后来的几个药用的都是半胱氨酸偶联。比赖氨酸好的地方是，一个抗体大概有80来个赖氨酸残基，你偶练到哪里根本不知道，很多位点会影响抗体活性。但是cys偶联我们把可以联的（即轻链和重链之间，和两条重链之间）二硫键打开，只有八个可以偶联的位点。

但是半胱氨酸偶联也有问题，因为一般linker是马来酰亚胺接头，靠Micheal addition上去，但是在血液里在马来酰亚胺开环之前，都会有retro Micheal，整个linker会结合到我们体内的一些自由巯基上，从而产生系统毒性。但最神奇的是，如果我们看FDA review，大部分药，包括trodelvy这种进去就掉下来的，在临床前的package里都会显示96小时体内的free payload都很少。为什么呢？因为统计的方法学有问题。

所以包括第一三共在内的大部分ADC公司都开发了下一代的偶联方法，能够定点定量，且在循环系统里更加稳定。比如非天然氨基酸定点偶联（以ambrx和sutro为代表，ambrx的更好一些，sutro为了绕专利用了无细胞合成抗体，导致抗体的翻译后修饰没有可能会有问题），糖基偶联（以Synaffix和Alphamab为代表，其中Alphamab的要更好也更难做，为啥更好更难做？自己做功课），还有酶法偶联（比如启德和ZW）。从生产，成本和质量控制的角度，个人比较认可糖基偶联，第一三共下一代的ADC也用的是糖基偶联。

2）抗体要能够绑在肿瘤的表面的抗原上。我们会希望抗体尽量多的绑在肿瘤表面的抗原上，而不要绑在正常组织细胞表面的抗原上。在正常组织低表达，但在肿瘤表面高表达，绝对表达量够，而且两者相差又很大的靶点就没几个，所以her2 真的是king of target。另外还有一些靶点不那么完美，但是也具备一些这样的特征，或者在某些药物耐药以后具有这样的特征。这里有一个问题，就是绝对表达量多少算够呢？我也不知道多少算够，好像也没人做过这个研究，不同的毒素是不一样的。但是我只知道只有肿瘤表达的抗原大概率是不行的，目前成功的药里暂时没有只有肿瘤表达的抗原，失败的里面倒是有不少，比如EGFRviii，abbv和另外一家我忘记了的公司尝试过，都失败了，主要是efficacy的问题。那么，是不是能够通过设计，在广泛表达的靶点上，做出肿瘤和正常组织的差异化？有一些成熟的策略可以用，比如设计低亲和力的抗体，有些公司也用一些别的策略，比如 probody（当然bioatla的AXL二期还可以，但是三期已经挂了），但需要更多creative的策略，creative的策略我就不说了，有些公司的想法和数据都很惊艳。

3）内吞。说实话，ADC是不是一定需要内吞才能发挥作用，我也不知道，应该有些drug在某些瘤种上是不需要内吞也能发挥作用的。但是现在已经上市的ADC大部分还是依靠内吞才能发挥作用。但是内吞的程度，速度等等，其实是由很多蛋白决定的，比如caveolin-1，有一些ADC耐药也被归因于诱导内吞的蛋白发生了突变。理论上，我们还是要寻找内吞比较好的靶点。但是这也给我们一些启示，比如是不是某些抗体（比如双抗，或者某些构象的抗体），能做到在正常组织上不内吞，但在肿瘤组织里内吞？奇怪的思路哈。

4）抗体的recycling，因为ADC的也有抗体，所以有一部分抗体就会在early endosome里面被绑在FcRn上，会在linker还没有被切割以前ADC又循环回到细胞外面，这样会影响毒素在细胞内的释放。所以理想的情况下，我们不太希望ADC被绑在FcRn上。之前看过一点paper，也有一些推测被过度绑在FcRn上也可能是耐药机制之一。

5）Linker的切割和毒素的释放。Endosome和lysosome融合以后，linker需要被切割，drug需要被有效的释放，有些时候我们改了linker导致它在酸性下比较稳定，一定要等pH值降低到很低才能够有效释放drug。这个启示就是，不懂别乱改，用已经成熟的linker是一个不错的选择，比如8201的linker或者Seagen的linker，新的linker都要经过很多轮的试错。

6）毒素发挥作用。毒素的选择是非常有意思的，我也进行过一些思考。因为不同毒素的特征太不一样了，要考量的内容很多，机理，耐药，毒性，不同组织的potency等等。其实毒素主要分类三类，一类是DNA损伤类毒素，第二类是微管抑制剂，第三类是一些新毒素（包括影响转录的，影响翻译的，还有促进的细胞凋亡的等）。细胞可以有很多死法，而且不同组织，不同细胞系对毒素的敏感程度不同，毒素对于不同正常组织的影响也不同。比如影响有丝分裂的毒素，就会对分裂比较快的组织的细胞影响非常大比如骨髓。通常ADC表现出来的毒性都和毒素有关，而和靶点没有太大的关系。

由此我们也可以推测，大部分的毒性来自于毒素的系统释放，而不是on target off tumor toxicity。毕竟真正能寻到靶的ADC是少数。所以话又说回去，要解决解决在循环系统中掉落的毒素问题应该可以解决大部分的毒性，也许靶点特异性也许不太需要考虑。

但是在选择毒素的时候，一定要选择和选择的组织和靶点配合的毒素。因为并不是所有组织都对某个毒素敏感。毒素的potency在不同组织里可能差了几十倍。春节的时候看了一篇早年第一三共的paper，做的dxd在不同组织细胞里的potency研究。另外就是，如果要combo免疫，还需要做一些关于ICD的研究，并不是所有毒素都可以引起细胞有免疫原性的死亡，但是有免疫原性的死亡，能够增加抗原呈递，也许可以更好的和免疫combo。下面展示一些adc联合免疫的临床，除了荣昌的这个，其他没感觉特别有synergy的。

第一，好的ADC已经明确的是一定要有一个在循环系统里稳定的linker，所以我也很看好一部分定点偶联，最看好糖基偶联。对于提高theraputic window抗体的选择性可能是其次的，首要的还是ADC在系统循环里的稳定性。

第二，需要找到一个好靶点，什么是好靶点？结合前面的结论，我觉得肿瘤组织上表达一定得多，最好和正常组织表达差异比较大，但是如果让我选择一个广泛表达的绝对表达量够靶点，还是一个只在肿瘤表面表达的靶点，我宁愿选择前一个。

第三，毒素一定要研究好，不同毒素适合的场景非常不一样。很多人会忽略毒素的研究，觉得用啥都行，比如在现在还去用DM1这样的毒素在海外做一期，基本上应该看不到任何效果。因为DM1是MDR1的底物，特别容易耐药，大概率四五线的病人早就对DM1耐药了。所以，不同组织的potency，耐药，机制都得想的非常清楚。

最后，还有一些好玩儿的。诺华的那个psma-lu177的药在海外特别缺货，因为lu-177的半衰期特别短，所以运输半径很短，只能现用现配。诺华这个药呢，其实是一个PDC，我原来一直不看好PDC，因为cmax很高AUC不够，bicycle的前年的临床结果也不太好。但现在我发现，确实还是有一些场景，和有一些疾病适合用PDC。比如去偶联放射性药物就是很好的选择，因为放射性药物就是几个小时的exposure就够了，长了还不行。对于这种需要增加短期的肿瘤渗透性，但是减少循环暴露的时候用PDC就很好。但是有什么样的组合满足这个条件呢？bicycle又发了新的nectin-4的data，看起来还不错，还有一些细节的data，包括mmae在肿瘤里的AUC，有兴趣可以去看看。

还有一些新的方向，只要打开想象力，万物皆可偶联。