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PD-1+的非耗竭T细胞

面面观

2023-09-07 来源 : 闲谈 Immunology

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PD-1是耗竭T细胞的典型标志物。但是，机体存在着一些T细胞，携带着PD-1，但是却执行着保护性免疫和免疫监视功能，是抗感染和抗肿瘤免疫的重要力量，其中一个主要亚群是组织驻留记忆T细胞（TRM）。

定义组织驻留记忆T细胞

与循环记忆T细胞群相反，“组织驻留T细胞”是指保留在组织中的记忆T细胞亚群。

研究方法

共生手术：两只同源小鼠之间的皮肤连接，导致脉管系统的吻合，从而能够评估体内循环。TRM（由其中一只小鼠先前感染产生）在共生体之间无法平衡，为组织驻留提供了证据。

体内抗体标记：血管内注射荧光标记或清除抗体，靶向血管区室中的细胞，使循环外（组织实质内）的细胞免受抗体标记的影响。

组织移植：分析移植器官和组织内的供体和受体T细胞可以评估供体T细胞在移植物内（和外部）的保留情况，以及受体细胞从循环中流入。

细胞表型和转录谱：通过流式细胞术表达CD69、CD103和其他TRM辅助标志物。转录谱[芯片或RNA-seq）]也被用于定义与组织驻留相关的基因特征和转录因子（文末表格）。

表型特征

需要与循环记忆T细胞进行区分。

CD69最初被定义为早期T细胞活化标志物，由小鼠和人类中很大一部分组织记忆CD4+和CD8=T细胞表达，并且通常被认为是典型TRM标志物。

功能上，CD69通过结合组织出口所需的S1PR1作为组织保留的信号；控制KLF2的下调对于小鼠TRM的形成至关重要。

虽然CD69在新进激活的效应T细胞上瞬时表达，同样可将它们保留在淋巴结中，但TRM的CD69表达是组成性的，与CD25，CD38和HLA-DR等活化标志物的表达无关。

CD103结合上皮细胞上表达的E-钙粘蛋白-αEβ7整合素，由粘膜和屏障组织部位的小鼠和人类CD8+记忆T细胞亚群表达。

与CD69相比，TRM对CD103的表达在谱系和组织位置上更加有限，主要位于粘膜组织（包括皮肤，肺，唾液腺和小肠）的CD8+TRM，与E-钙粘蛋白-αEβ7整合素相互作用，将CD103 + TRM锚定在粘膜上皮内的特定位置。

淋巴器官如BM，脾脏和LN中的CD8+TRM在稳态情况不表达CD103，可能是因为这些部位与上皮细胞的相互作用有限。

小鼠和人类中的许多CD4+TRM不表达CD103，只是在肺，肠和皮肤中检测到CD103 + CD4 + TRM。

在归巢和趋化因子受体方面，小鼠和人CD4+和CD8 + TRM表达整合素CD49a，最常见于肺和皮肤。

CXCR6是一种结合CXCL16的趋化因子受体，是人体组织和小鼠皮肤和肝脏中TRM的另一个核心特征标志物，它促进CD8 +TRM的建立。

功能特征

与循环记忆T细胞相比，小鼠和人类CD4+和CD8+TRM编码炎性细胞因子和细胞毒性相关基因的转录本水平升高，表明激活时，能快速进入效应功能状态。

CD4 +和CD8+TRM也表达与抑制T细胞功能相关的多个表面分子，包括PD-1等，防止组织生态位过度活化，维持组织稳态。

Nat. Immunol. 2016

两个来源模型

一种是存在“循环TRM细胞前体”，它们在表型上不同于中央记忆T细胞（TCM细胞）、效应记忆T细胞（TEM细胞）和组织驻留记忆T细胞（TRM细胞），转录谱与TRM细胞相似，进入组织后分化为TRM

另外一种是免疫反应的早期阶段，多能循环效应T细胞进入组织分化而来。

Nat Rev Immunol (2023)

组织分布图

总结表格

	小鼠	人
研究方法	共生手术、体内标记、抗体清除、FTY720、移植、转录分析	转录分析、抗体清除和移植模型
典型表型	CD69+CD103+/-	CD69+CD103+/-
其他标志物	CD101、CD49a、PD-1、CXCR6、CLA、LFA1、CD11a、CXCR3 和 CCR10	CD101、CD49a、PD-1、CXCR6、CLA 和 CCR8
转录因子	CD8+ TRM：Hobit 、 Blimp1 Runx3 ；CD103+CD8+ TRM 维持:Notch	肺TRM 富含Hobit，Blimp1，Runx3以及Notch/RBPj
组织维持时间	维持数月：皮肤、肠道、大脑、肺（CD4+ TRM）、肝脏和唾液腺。数月内萎缩：肺 CD8+ TRM	维持多年：皮肤、肠和肺。TRM 频率在整个生命周期内保持不变
非淋巴组织的特征	Naïve小鼠：CD103+/- CD4+外皮TRM多见；感染小鼠：表皮CD103+CD4+TRM，真皮CD103+/- CD4+；肝脏CD8+TRM缺乏CD103	表皮CD103+CD4+TRM，真皮CD103+/- CD4+；肝脏CD8+TRM表达CD103
淋巴组织的特征	淋巴结 CD8+ TRM不常见，在肮脏小鼠中含量较高。骨髓CD8+ T 细胞再循环	大型TRM 池和淋巴结特异性转录谱。骨髓CD69 + CD4 + T细胞静息，特异性广泛。
在免疫中的作用	对病毒、细菌、寄生虫和真菌感染具有保护作用。	抗原特异性TRM丰度与病毒控制的相关性。

参考资料

P. Hombrink, C. Helbig, R. A. Backer, B. Piet, A. E. Oja, R. Stark, G. Brasser, A. Jongejan, R. E. Jonkers, B. Nota, O. Basak, H. C. Clevers, P. D. Moerland, D. Amsen, R. A. W. van Lier,Programs for the persistence, vigilance and control of human CD8+ lung-resident memory T cells. Nat. Immunol. 17, 1467–1478 (2016).

Rotrosen, E., Kupper, T.S. Assessing the generation of tissue resident memory T cells by vaccines.Nat Rev Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41577-023-00853-1

Okła K, Farber DL, Zou W. Tissue-resident memory T cells in tumor immunity and immunotherapy.J Exp Med. 2021 Apr 5;218(4):e20201605. doi: 10.1084/jem.20201605

Kok L, Masopust D, Schumacher TN. The precursors of CD8+ tissue resident memory T cells: from lymphoid organs to infected tissues.Nat Rev Immunol. 2022 May;22(5):283-293.