ADC联合其他药物开发过程中面临着很多挑战，由于药物之间存在复杂的交互作用，大部分的研究采用传统的设计方法都很难找到联合研究的最优剂量，目前大部分ADC联合治疗的临床试验中，考虑到研究执行的方便性和临床可操作性，往往采用以下两种常用的方法进行剂量的安全性探索：

常用方法一：

固定其中一个药物的剂量，改变另一个药物的剂量探索最大耐受剂量（MTD）/二期推荐剂量（RP2D），该方法和单药的剂量爬坡没有差别。

参考案例：T-DM1联合Capecitabine一期二期临床试验，这项研究采取的联合剂量策略，是将ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）选择获批上市的标准剂量3.6mg/kg，化疗药物的剂量则参考了其他研究的数据选择不同的剂量进行安全性探索。 

常用方法二：

将两个药物的上市获批剂量直接进行联合，不进行剂量爬坡设计或者降坡设计。

案例：T-DM1联合Atezolizumab二期临床试验

T-DM1的用药剂量固定在3.6mg/kg， Atezolizumab的用药剂量固定在1200 mg。

但是采用该方法需要具备一定的前提条件，而且在研究设计上也有很多注意事项，在该研究发表的文章中详细的介绍了这些注意事项，袁鹰教授在课程中对这些要点进行了梳理。

袁鹰教授鼓励大家打破传统的思维模式，探索更优的设计方法。

在I期抗肿瘤药物临床试验中，单药进行剂量探索是在一维空间，主要目的是找到最大耐受剂量（MTD）或最优生物剂量（OBD），而联合用药研究是在二维或多维的空间里进行剂量探索。

下图中，药物A和药物B是连续的，形成了一个绿色的曲面；若目标毒性率是30%，将形成一个平面（红色），与绿色曲面的交集处，形成MTD等高线（即：在红色平面和绿色的曲面相交集的环线处，所有药物的组合都是30%毒性率，也就是说我们有n个MTD）。

瀑布设计（Waterfall）是袁鹰教授在波音设计的框架下，针对药物联合研究进行剂量探索的设计，其目的就是寻找多个MTD。

瀑布设计的基本思想：在联合用药研究中，将二维空间的剂量水平组合按照某一顺序划分为多个一维空间的剂量水平组合，称之为“子试验”（Subtrial），然后根据BOIN设计原理在每个子试验中探索MTD；具体如何应用，袁鹰教授在训练营中展开了详细的讲解，有兴趣的学员可以报名参加《ADC一期临床试验设计实操训练营》系统的学习。

本期课程摘自《ADC一期临床试验设计实操训练营》模块二。

1. 指南解读：药物联合开发依据

2. 药物联合开发须满足的条件

3. 联合用药研究探索最优剂量的难点

4. 如何设定联合用药的起始剂量

5. 联合用药研究剂量递增设计的常用方法

6. 采用降坡设计的适用场景和考量因素

7. 采用降坡设计需要满足哪些条件

8. 联合用药研究探索最优剂量的设计难点

9. 基于模型的设计探索1个MTD：

  a. Copula-type Regression Model

  b. BLRM

10. 基于模型辅助的设计探索多个MTD：

  a. BOIN Combination Design

  b. 瀑布设计（Waterfall）

授课导师：

袁鹰教授/美国MD Andson癌症中心