一、竞争格局分析

最近有好好学习，越学越觉得自己什么都不会，差点就没有勇气写完这个合集了。不过咱本来就是个学习笔记，疏误难免，重在求知的乐趣。

比如，我所说的“新药中的仿制药”，按照《注册管理办法》和大众认知，都属于中国式新药，不是《注册管理办法》和集采定义的“仿制药”，自己回看内容是有点绕。但是，凡事总有但是，绝大多数me better/me too新药，在我心里就是仿制药啊，这就是一不留神把心里实话说了出来。

如果是真正的创新药，那么竞争格局分析过程不要太愉快，才不会动辄竞品信息多到一页PPT排版都艰难。连排版都艰难，新药开发会容易么？

竞争格局分析是个知己知彼的过程。

我们首先要非常清楚自家产品的最关键特征，才能对照着找出所有具备类似特征的竞品，尤其是自家产品对标&参照的竞品。还要非常清楚自家产品的临床开发计划和实际进展，才能和竞品们对弈。

当然，计划往往赶不上变化，未上市的新药，谁家不是赌。我们总是会根据竞争格局分析结果调整临床开发计划，也会根据临床开发实际进展重排竞争格局，这本来就是个漫长的博弈，一个季度更新一次版本也不稀奇。

竞品：可能对本产品构成竞争、瓜分市场份额的药物和新药产品。一个适应症甚至治疗领域的药物和新药产品是那么那么多，一定要挑出真正的竞品，而不是列举所有疗法。

个人建议的竞品纳入标准：

当然，如果已有竞品上市，或者关键性临床试验已发布结果，我们可以直接进行终极的疗效和安全性数据PK了。

竞品的最关键特征、临床开发计划和实际进展：又是评估参数如何获得的问题。绝大多数情况下，这些信息可以从竞品开发机构官网、学术会议报告、各国临床试验登记平台获得。尤其是前几年，但凡是个制药公司，总要跟投资者交代产品卖点和研发进展，抄作业总是那么轻松。这几年fast follow太凶猛，大家越来越舍不得剧透了，只想按法律规定的最低要求公开有限信息，所以现在做分析总要发挥人脉和经验猜一猜。

竞争格局分析的形式可以千变万化，我们只追求对所有评估参数一目了然，可以清晰比较出本产品 vs 竞品 vs 标准治疗SOC的竞争力（估算临床实践变更趋势和市场份额）。和产品生命周期管理目标一致，先按至少10年来估算。为了最后的PPT，我常用甘特图和房子图。

但是，凡事总有但是，我们还能产品线组合。或许Enhertu在部分适应症里不会直接取代HER2 TKI，而是联合HER2 TKI来取代HER2 TKI单药呢？HER2 TKI的产品生命周期又可以延续了。

二、临床策略开发

前面几个部分，都是拿着既定的临床开发策略给新药估值，如果估算结果是有价值但不多，还能优化么？如果我们正在以价值为导向制定临床开发策略，如何追求新药价值最大化？这就又回到了这张图。

临床开发策略评估，绝不仅局限于临床试验成功率评估。

迟早，大家都会面对至少以下几个灵魂拷问：

1，至少要做哪些临床试验能证明产品安全、有效、质量/风险可控？

2，临床试验做完就一定会成功？（科学性、可行性、成本和周期）

3，临床试验成功就一定能上市？（监管机构的原则和基本要求）

4，新药上市就一定能有利润？（未被满足的临床需求、竞争格局）

这部分的重点是，产品获批上市成为新药，是一切价值的前提和基础。

所有既定临床试验都成功了，就一定能上市么？

举个栗子。2023年6月12日，嘉和生物发布公告，杰诺单抗用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的新药上市申请未获批准。这是国内首次PD-1上市申请被拒绝，这还是首个在国内甚至全球申请PTCL适应证的PD-1，2020年还被纳入优先审评名单。嘉和生物的解释是，PTCL有超过20种亚型，各亚型发病机制非常复杂，部分亚型发病机制尚不明确，目前全球没有PD-1产品被批准用于PTCL治疗，所以CDE审评极其谨慎。但业内更普遍认为，我们真的不需要更多PD-(L)1单抗了。

还有一些很特殊的情况，会导致临床试验成功但新药上市申请未获批准。比如“722惨案”之前的老产品，如果没被抛弃，很多都重做关键性临床试验了。医药行业基建之初，数据造假有但真是极少数，绝大多数撤回是没有按最高和最新的标准要求自己，很多关键性临床试验并不能够提供符合监管基本要求的真实、完整、可溯源的证据链。

还有一些很尴尬的情况，比如关键性临床试验进度太慢，导致成功时适应症的标准治疗方案已变更，或不再符合加速审批条件。中国式新药最容易遇上这种问题了。

继续举栗子，2021年之前胃癌三线治疗本没有靶向治疗甚至SOC。所以荣昌生物的RC48用于胃癌三线治疗，符合《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》的基本要求，可以凭借单臂临床试验获得有条件批准上市，上市后再做一个与医生选择的化疗头对头比较的随机、对照、验证性临床试验。那么其它HER2 ADC，如果选了同一个适应症也做单臂临床试验，即使不劣于RC48，试验完成时间晚于RC48获批时间怎么办？已经不再满足指导原则的基本要求了，即使成功，大概率只能再开展随机、对照临床试验用于申报。万一之后RC48验证性临床试验又成功了，获得完全批准成为新SOC，患者恐怕就不愿意入组化疗对照组了......或许，小概率CDE又在RC48之后多批了一个HER2 ADC用于胃癌三线治疗的单臂临床试验，但没有和化疗和RC48直接对比的数据，上市后市场推广的故事也不太好讲......

产品的战略定位。

我个人的理解，自家产品的卖点，或者说差异化优势，就是产品定位，也是临床开发策略的目标。以终为始，根据TPP制定临床开发策略，也是常用的产品管理方法。好卖的新药，总得有至少一方面显著优势，或者独家，或者首家，或者疗效更好，或者起效更快，或者毒副作用更轻更少，或者用药更便捷，都没有？那就只能说价格优势了。

比如我们预判自家产品是首家，first in class，那我们的临床开发策略必须保证自家产品最快上市路线。比如我们预判自家产品疗效或安全性是同类最优，best in class，那必须有积累足够证据。

当然这些预判都是基于自家产品不断积累的数据和证据，TPP并不是一上来就非常清晰或一成不变的。总的有起点和终点，才能规划路线。

适用于更多患者，或更长的产品生命周期。

想要更多患者流和销售额，最直接就是开拓更多适应症。

基于自家产品的作用机制，列出所有可能的适应症，之后排序主次缓急。比如肿瘤靶向药，先看哪些肿瘤高表达这个靶点，再看针对这个靶点已经有多少种药物类型，最后看所有类型及本产品同类型已开发过哪些适应症。如果可选适应症太多，优先考虑本产品同类型已进入II期临床试验阶段的适应症，确定性高；也可以不走寻常路，专拣前人失败或无人区路线。

有些产品虽然适应症有限，但也可能在有限患者流里自我迭代，不断延长产品生命周期。比如先被批准用于成年人，后推广至儿童；先被批准静脉注射剂型，后开发皮下注射剂型；先被批准单药治疗，后联合其他药物治疗。

就算适应症有限，剂型和规格有限，我们还可以拓展至更多国家和地区。

思路还可以再开阔一点，也不是所有适用的疾病都必须尽快申报适应症。作用机制、疗效或安全性不那么确切？也可以先做一些IIT研究积累数据，之后或转为注册研究进一步开发，或直接市场推广。临床试验成本太高不堪重负？RWE也越来越被监管机构认可，也可以用于市场推广。

更短的临床开发周期。

国内外监管机构都有新药加速审评审批路径，一年半载的时间还是能节约出来的，有时候是不是首家/首仿，就差这一年半载。

现在再严格按I、II、III期划分临床试验也不太合适。我们必须通过临床试验来探索产品用于人体的药理、药代、剂量-效应-毒副反应关系，药物之间相互作用，用于具体适应症的疗效和安全性，这些探索可以在整个临床开发过程中持续完成，并不一定严格分期。这些年很多新颖的临床试验设计，seamless/lead-in/adaptive/umbrella/basket/platform/......都能显著缩短临床开发周期，监管机构也认可和提倡。

更低的临床开发成本。

行业内卷至此至今，真没有什么低垂果实可以轻易采摘了。如果一路立项评估下来没什么要紧问题，竞争格局分析时却几乎没有竞品，小心前面可能有大坑。我个人的经验，在国内这个大坑通常是不符合国内临床实际，或者开发成本太高甚至高过了预期总利润。

比如最早时候的细胞治疗和基因治疗，个体化治疗模式的成本高、单价高，国内市场很难推广。所以大家都在攻克规模化生产问题，以期降低成本，或者先走向欧美发达国家市场。

比如全新的靶向药，靶点筛查不属于国内临床常规项目，需要同步开发伴随诊断。

比如真正的创新药，所有质量标准等都没有现成的，都要独立开发。

比如肿瘤早期围手术期治疗，伦理通常会额外要求申办方负担患者手术甚至放疗费用。

比如主要终点指标涉及中心影像/病理，甚至中心ECG。

比如一些长病程疾病，现有标准治疗的疗效已经非常好，在此基础上进一步想获得有统计学意义的改善，需要几千例甚至上万例样本量。

更高的临床试验成功率。

总的来说，我建议按监管机构的最高和最新标准来要求自己。医药行业基建时代已经过了，新药就得有差异化优势，否则即使侥幸过了监管机构底限，还有市场竞争终极考验呢。

中国式新药，虽然主打一个对标原研药的验证，临床试验方案一般也不能照搬。时代不同，审评要求不同、临床实际不同，有时候还有人种差异。

患者入选/排除标准：范围太窄，患者数量太少；范围太宽，影响患者获益的因素太多，趋势无法保证。

统计假设参数：上限要现实，下限要符合监管机构最低要求。双终点和期中分析也不是万能的，α值不能过度消耗。

终点：抗肿瘤新药虽然可以采用pCR/ORR/PFS等替代终点作为主要终点，但至少CDE总想看看OS获益趋势（不一定是统计学差异）。有些疾病，有些新药类型，政策法规会额外要求长期安全性监测。

国内外同步开发：确认人种和疾病诊疗没有国别差异，能实施统一的诊断标准、终点评价标准、本产品用法用量、伴随治疗。否则还是分别开发。

I期临床试验：确认入组以后计划开发的所有适应症的患者，且用法用量最优。以前是真遇到过，传统3+3剂量爬坡推出的RP2D后期必须进一步优化；现在也是真遇到过，计划开发肿瘤ABC，I期临床试验入组时所有实体瘤都可以，入了一堆肿瘤DEF，没有数据支持后续开发。

产品线组合。

单用一个药物作为治疗方案的情况多么？虽然我们开发抗肿瘤新药，总是从末线患者单药治疗开始，但只要能耐受毒副作用，谁不想进一步联合其他药物增强疗效&克服耐药？二药、三药、四药.....同步、序贯、交替......

要考虑5-10年内所有治疗组合可能，提早布局。自家产品线丰富，联合自家其他产品最好；自家产品管线简单，积极拓展对外合作共赢。

因为，最后，医生和患者只会选择最优的那个治疗方案。

三、回到最初立项

这部分应该是新药估值方法学系列最后一PART了，后面有时间我再开其他合集闲扯淡，学海无涯。

有趣的是，在政策引导、行业公认、公司愿景、领导要求、自我洗脑等多重外在压力和内在动力的作用下，我自己突然想质疑一下。

只有开发创新药这一条生路么？仿制药就一点生存空间都没有了么？

我碰巧看到了一组数据，赫赛汀，最经典的HER2单抗，国内某家赫赛汀生物类似药的销售额，远高于国内另一家同款但不完全类似的HER2单抗创新药的销售额。

原因也不复杂，很好分析。生物类似药第一个适应症获批上市后，可以外推至原研药其他适应症。外推条件包括临床相关作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性无显著差异，HER2靶点比较容易外推。

而HER2单抗创新药，最初为了避开专利，或进一步改善疗效和/或安全性，改造了分子结构，不符合生物类似药定义，只能归类到创新药。原研药那么经典，几千几万个分子里优选出来，后来的创新药稍微改造一下分子结构就能超越么？不劣于就很不错了，最后也未见得真在临床疗效和/或安全性上优于赫赛汀。但作为创新药，临床开发时只能一个个细分领域做关键性临床试验申报适应症。每提升一点患者流和销售额，对应的都是几倍临床开发成本。这一回合，中国式新药败给了生物类似药。

展开联想，那些最经典的适应症广泛的生物制品，美罗华（CD20单抗），贝伐珠（VEGF单抗），雷莫芦（VEGFR单抗）、西妥昔（EGFR单抗），阿达木单抗......是不是都会有类似情况？

我自己一直举的例子，Enhertu作为全新的HER2 ADC，显著优于之前所有HER2靶向治疗，就单药和单药疗效比较来说是的。但在某些适应症里，Enhertu单药不一定能优于THP方案（紫杉醇+赫赛汀+帕捷特），因为THP方案疗效和安全性都太出色，尤其是HP长期用药的安全性，Enhertu在此基础上几乎不可能做出进一步有统计学意义的提升，只能是提供另一种选择，不太可能完全取代。

继续质疑，新药开发一定要以终为始吗？

最近不是有个段子，“投资界宣称的技术突破太多、科技界已经跟不上了”。在投资界夜以继日、精益求精的勤奋工作下，我们构建了最科学的模型、完成了最全面的调查和最深入的分析，最终确定了最有市场价值的方向和亟待满足的临床需求，就差新药本身了。

终点的Flag都立好了，TPP也写好了，起点呢？新药呢？

很多疾病和靶点，因为技术层面的困难，不是不想开发，实在开发不出来。所以大家一起来天天吐槽中国式新药开发高度同质化导致恶性竞争，可是谁敢，或者说谁能开发真创新药？或许一开始大家并不是想内卷，就是很朴实地想有多大本事办多少事。

所以投资界都迷途知返了，这两年去投早研和技术平台，帮助解决技术瓶颈去了。

这里还可以多问一句，必须准备好目标产品特征（TPP）和临床开发计划（CDP）才能启动临床开发么？

TPP和CDP的概念来自外资big pharma，他们的实力和组织架构，需要且具备非常精细的决策机制，决策过程中控制风险最重要，计划不厌精，准备不厌细。内资公司和biotech？快速决策后灵活调整，野蛮生长好像也没问题。资源有限、时间更有限，方向差不多就可以出发了，一边赶路、一边观望、改进、补给。先上市再说。打个可能不太合适的比方，没条件正面战场大规模军团作战，游击战、闪电战.....都是战术。

如果回到最初的最初，实验室里立项呢？

拿着临床开发策略给新药估值，谁家不是赌。连临床开发策略都没有，在实验室里立项，赌得彻底，赌得纯粹。换个说法，这是一项非常非常具有前瞻性的工作。

我所向往的立项流程，大概就是前述新药估值流程，再往前面推一推，把临床前研发阶段和生产工艺验证阶段纳入评估。这些专业知识我早就还给了导师，不敢班门弄斧，只能稍微总结一下自己关注过问题。

（一）药物作用机制/疾病病理机制是否明确？

我个人还没有遇到过药物作用机制不明确的情况。但是总是有新的发现改变人们对疾病病理机制的认知，所以问题其实是，药物的作用机制，实际能对疾病病理机制造成多大影响。毕竟人体所有生理功能都是系统性的；正常生理和疾病状态是动态变化的；细胞内外信号传导是网不是线。

举个栗子。准新药临床前研究理论和实际都很顺利，POC临床试验里没获得预期疗效。从药物作用机制角度考虑可能的干扰包括：1）这个靶点如果是细胞内某个信号通路上的开关，是否这条信号通路的上下游还有别的开关？这边开那边关。2）这条信号通路之外，还有多少条分支/替代信号通路导向疾病进展？此路不通换条路。3）这个靶点有多少种配体？多个配体竞争上岗，准新药输。4）这个靶点如果是细胞膜表面蛋白，表达稳定么？会随着疾病进展增多么？会因为前序治疗起效减少么？肿瘤个体间和瘤内经常有异质性，进展过程中还能表型转换。5）组织内/细胞外微环境里，是否还存在其他调节机制？......

（二）目标靶点能成药吗？

以往新药开发的靶点总是激酶、受体或通道蛋白，需要获知精确的蛋白晶体结构，找到高亲和力和特异性的药物结合位点。能实现上述作用机制的靶点大概有几百种。据人类基因组学和蛋白质组学研究估计，目前仍有高达80%的疾病相关蛋白无法用药物调控。

比如，KRAS和SHP2曾经都被认为是“不可成药”的癌症靶点。

近几年一些新技术平台已经突破了上述限制。比如，蛋白靶向降解技术（PROTAC）、基因治疗和基因编辑等。

我觉得我没必要成为相关领域科学家，目前仍不可成药的靶点们，要么迟迟不能进入临床开发阶段、要么早期临床试验失败（迟迟不公开结果，也不是好信号）。还是那句话，行业内卷至此至今，真没有什么低垂果实可以轻易采摘了，无人区一定有无人的道理。

（三）产品可以规模化生产吗？

药品也是商品，需要在符合GMP要求的条件下大规模生产，才能品质稳定地广泛流通。很久以前的教科书上说，单抗药物生产工艺复杂，跟小分子化学药相比较，是造飞机和造自行车的区别。现在单抗药物生产工艺已经很成熟了，双/多抗、前药/纳米、ADC、PDC、XDY、核药、小核酸、PROTAC、T/NK/DC细胞......一个个都跟造火箭一样令人头秃。

即使规模化生产工艺建立并验证通过，原辅材料那边还有一堆卡脖子技术呢。包括但不局限于：高端检测仪器；生物反应器；特殊抗体、培养基、耗材、软件；核药的医用放射性同位素；siRNA的递送系统......

如果生产工艺中必须的原辅材料100%依赖进出口，谁知道什么时候就被卡了脖子，毕竟前几年为疫情所困，大家一起经历过lockdown。

（四）临床前药理毒理研究

产品分子/细胞结构上的差异化，有多少能转化为临床差异化？

临床前疾病模型：研究效率、复杂程度、临床相关性

老友：这么多年了，猴子终于降价了。

我：建议知足，还有很多疾病至今没有药效模型。下图来自DIA。

（五）其他

知识产权纠纷：倒不至于阻碍新药上市，就是蛋糕要进一步切分。

MAH：听说而已，我没有亲见，听说我国跨境持有与生产的通道未打通？

（六）一些纯粹的吐槽，太长可不看

我常说，思路要再开阔一点。作为一个不太成熟的中年人，我总是希望，至少R&D类型的工作，不要有那么多刻板的偏见和限制。

我也算有一些经验，足够让我知道这世上唯一不变的就是变化，一切皆有可能。所以时刻提醒自己“什么都不懂+什么都不知情”，避免经验带来的偏见和标签，尽可能充分了解情况后，仅基于逻辑和证据做判断。

有个闻者伤心听者落泪的段子，我的本科专业是生命科学。至于怎么就在医药工业混了十五年，实验室、工厂、市场、运营、注册、医学部门统统都能混进去，主要是因为生活所迫、考研换专业到药学、赶上了医药行业基建时代。行业升级转型之快，我没有经验，别人也没有。新药开发本来就是最典型的系统工程，牵涉专业和领域之广，谁也不是全能的，大家不过是比拼学习方法和速度。

我的经验和过去的时代，都无法复制。就像在探险电影里，我所走过的路，前脚走后脚就坍塌，无迹可寻，无法回头。如果我真有经验可以分享，就是多看政策法规。国内CDE，国外FDA/EMA/TGA/PMDA/......还有ICH。反正我一直的感受，就是新药开发可能遇到的绝大多数问题，审评机构都给出过方向、路径、框架和原则。

不过现在大家都有了足够的经验和教训，都知道必须精通自家产品相关领域所有政策法规。起码在国内，CDE出品永远第一时间传诵，任何疑问都可以和CDE沟通交流，特殊情况下CDE也会与时俱进留有谈判空间，CDE可以和企业共建全新药物或技术的标准......当然，也永远都有“聪明”的人们灵活腾挪在法规限定范围内趋利避害，甚至在法规边缘疯狂试探。