2023-11-03 来源 : 与爱共舞
引言:
近期,针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向新药--莫博赛替尼因一线治疗III期研究未达到主要研究终点,而将主动申请退市的消息引发行业热议。纵观近二十年,针对EGFR 20号外显子插入突变型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的新药研发步履维艰,且多以折戟沉沙[1,2]而告终。与莫博赛替尼截然相反的是,我国首个且唯一获批针对EGFR 20号外显子插入突变型晚期 NSCLC的国创新药--舒沃替尼在2023年欧洲肿瘤学内科大会(ESMO)上更新了其一线治疗的研究数据[3],惊艳的疗效数据引发国内外专家的广泛关注。为何EGFR 20号外显子插入突变型NSCLC如此难以攻克,而舒沃替尼又是如何攻克这一难题的?
EGFR 20号外显子插入突变作为NSCLC少见原发突变,发生率约占NSCLC的2%-4%[4],且突变亚型繁多、异质性强。目前在全球范围内已发现多达100余种突变亚型[5],大多数突变亚型的构象会形成空间位阻效应[6],导致1-3代EGFR-TKIs无法结合,从而疗效欠佳--高度不应答或易耐药。此外,EGFR 20号外显子插入突变体构象与野生型EGFR十分接近[7],导致药物选择性低,安全治疗窗窄,药物的临床疗效和副作用难以平衡。因此,靶向EGFR 20号外显子插入突变的新药研发非常困难,针对EGFR 20号外显子插入研发的新药大多折戟沉沙,未能突破这些研发难点。
舒沃替尼巧用“苯胺基”结构,
破解多年难题
为了从源头上解决这一难题,舒沃替尼在分子结构上进行了创新设计,拥有对EGFR敏感突变具有抑制作用的“氨基嘧啶”和“丙烯酰胺”两大结构基础上,引入了独特且更灵活的“苯胺基”结构,使得舒沃替尼具有柔性分子结构,从而更灵活地占据EGFR药物结合口袋,提高对EGFR 20号外显子插入突变的高亲和力,且能有效抑制多种EGFR突变亚型,同时维持对野生型EGFR的高选择性[8]。在临床上实现强效抗肿瘤作用的同时保持更高的安全性,降低因抑制野生型EGFR导致的腹泻、甲沟炎等不良事件的发生率和严重程度。
图1:舒沃替尼与EGFR受体的结合[8]:(i) 氨基嘧啶与Met796残基的双铰链相互作用; (ii) 丙烯酰胺基团与Cys797残基通过不可逆共价键结合; (iii) 2-羟基丙烷-2-基占据C螺旋部位的空间; (iv) 二甲氨基四氢吡咯与溶剂通道端的极性相互作用。绿色: 碳原子; 紫色: 氮原子; 红色: 氧原子; 深绿色: 氯原子; 浅蓝色: 氟原子。蛋白表面的颜色代表ATP结合袋,并仅供参考示意
除此之外,舒沃替尼具备良好的药代动力学特征:人体半衰期长达47.4个小时,PK曲线平缓,连续用药达到稳态时药物峰浓度和谷浓度波动小,有利于对靶点的持续抑制且保持安全剂量。舒沃替尼从分子结构上就已经具备了破解EGFR 20号外显子插入难题的基础,那么临床数据表现如何?
舒沃替尼“悟空6”研究打破EGFR 20号外显子插入二线治疗天花板,
充分展现“高效低毒,同类最佳”潜质
2023年6月,舒沃替尼“悟空6”(WU-KONG6)[9]研究作为EGFR 20号外显子插入领域唯一的口头报告荣登2023美国临床肿瘤学会(ASCO)年会,引起了国内外专家的关注。该研究以探索舒沃替尼针对经治的EGFR 20号外显子插入突变患者疗效和安全性为主要研究目的,主要研究终点--独立影像评估委员会(IRC)评估确认的客观缓解率(cORR)达61%,超过90%的患者观察到靶病灶缩小,这提示大多数患者可在舒沃替尼的治疗中获益,超6成患者肿瘤明显缩小,肿瘤负荷明显降低、临床症状和生活质量有望得到极大改善。
图2.舒沃替尼二/后线治疗EGFR 20号外显子插入突变患者的ORR和瀑布图[9]
近年来针对EGFR 20号外显子插入突变NSCLC的进展颇丰,舒沃替尼作为目前唯一将经治的EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者ORR提升至50%以上的新药[10,11],打破既往治疗天花板,充分展现“同类最佳”潜质。
前面提到,安全性亦是限制靶向EGFR 20号外显子插入新药研发的难点之一,舒沃替尼在独特的“苯胺基”结构加持下,不仅高效,而且低毒--舒沃替尼不良反应类型与传统EGFR TKI相似,多为1-2级,临床可管理且可恢复。
舒沃替尼“悟空”系列研究刷新EGFR 20号外显子插入一线治疗新高度
再现“高效低毒,同类最佳”潜质
在刚刚结束的2023ESMO年会,舒沃替尼更新了一线治疗EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC的研究数据[12]:cORR达78.6%,100%的患者观察到靶病灶缩小,特别值得关注的是舒沃替尼300mg剂量组的中位PFS达到12.4个月,展现出积极的信号。截至目前,舒沃替尼这一结果刷新了“一线治疗EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC”ORR和中位PFS最佳记录,再次展现 “同类最佳”潜质。
舒沃替尼一线治疗EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者的全球多中心、开放标签、随机对照III期研究-“悟空28”正在进行中,期待这一研究结果的尽快公布。
图3.舒沃替尼一线治疗EGFR 20号外显子插入突变患者的ORR和瀑布图[3]
【病例分享】
基本信息:右肺腺癌,IV期(T4N3M1c),EGFR 20号外显子插入突变
治疗经过:化疗失败后开始入组舒沃替尼临床研究,疗效评估:PR。
图4.舒沃替尼治疗前后肺部病灶大小变化情况
小结
虽然针对EGFR 20号外显子插入突变的新药研发困难重重,但舒沃替尼创新性引入“苯胺基”结构,破解了困扰临床多年的难题。无论是一线治疗还是二线治疗EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者,舒沃替尼均充分展现出“高效低毒,同类最佳”潜质,成为首个且目前唯一获批针对EGFR 20号外显子插入突变型NSCLC的国创新药。相信随着舒沃替尼更多研究结果的公布,定能夯实其在EGFR 20号外显子插入突变领域标准治疗的地位,并能造福更多EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者。
参考文献
[1] Yasir Y. Elamin, et al. Cancer Cell 2022,40: 754-767.
[2] Z.Piotrowska,et al.Annals of Oncology 29.2092–2097, 2018.
[3] James Chih-Hsin Yang, et al. 2023 ESMO. Poster#1325.
[4] Burnett H et al.PLoS One. 2021 Mar 8;16(3):e0247620.
[5] Yasuda H et al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e23-31.
[6] Heymach et al. Nature 2021;597(7878):732-737.
[7] Yasuda H et al. Sci Transl Med. 2013 Dec 18;5(216):216ra177.
[8] Mengzhao Wang,et al. Cancer Discov OF1-OF14.
[9] Mengzhao Wang, et al. 2023ASCO Abstract #9002
[10]Suresh S. Ramalingam et al. 2022ESMO abstract 988P
[11] JNJ-372 EMA评审报告
[12] James Chih-Hsin Yang, et al. 2023 ESMO. Poster#1325.
[13]Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.
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