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NEJM：过犹不及！长端粒不能抗衰老，反而增加肿瘤风险

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2023-11-06

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端粒是真核细胞线性染色体的末端结构，在细胞复制过程中起保护作用，避免DNA受到损伤，并且像帽子一样有效防止染色体间末端重组、融合和染色体退化。

在细胞有丝分裂的过程中，端粒会随着分裂次数的增加逐渐缩短，当端粒缩短到一定程度时便无法继续维持染色体的稳定，从而导致细胞功能障碍直至死亡。

因此，端粒缩短一直以来也被认为是衰老的标志，并与多种年龄相关疾病的发生密切相关。然而，长端粒是否一定对机体有益目前尚不清楚。

2023年5月4日，约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome 的研究论文。

该研究发现，POT1突变会阻止端粒缩短，从而影响衰老表型并增加患多种肿瘤的易感性，其中这些表型的风险是由延长的细胞寿命和随时间维持端粒的能力介导的。

这项研究提示我们，长端粒并不能为这些人提供预期的长寿命。相反，长端粒的人往往会患上一系列良性和癌性肿瘤，以及与年龄相关的血液状况——克隆性造血。

这些发现挑战了长端粒防止衰老的观点，并提出了一个新观点——与其说长端粒能防止衰老，不如说长端粒能让随着衰老而产生突变的细胞更持久。

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POT1可以结合端粒的单链3'端，是一种保守的、必需的蛋白质，可以保护端粒免受核酸外切酶的降解，此外，POT1也参与端粒酶依赖性延伸的调控。

该研究首先将来自五个家庭的 17 名POT1突变携带者及其 21 名非携带者亲属首先被纳入研究，随后又从另外三个家庭招募了 6 名突变携带者。

研究人员首先对13个健在的参与者进行了端粒长度评估，发现所有参与者的端粒长度都高于90%人群，其中有9个参与者的端粒长度更是超过99%的人群，且具有POT1突变的人的端粒比他们的非突变携带者亲属更长。

随后研究人员对参与者进行了更加仔细的调研和询问，6 名年龄在 70 至 83 岁的参与者都报告了头发延迟变白。

此外，研究人员还记录了肿瘤发生情况，包括甲状腺良性肿瘤、乳头状甲状腺癌、子宫肌瘤、软组织肉瘤、肠系膜硬纤维瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、恶性神经胶质瘤以及血液肿瘤等，发现参与者的肿瘤发病率明显高于一般人群。

POT1突变携带者中淋巴样和髓样肿瘤的发生，以及明显缺乏细胞对 DNA 损伤的超敏反应，支持长端粒长度提供维持克隆进化的选择性优势的假设。为了检验这一假设，对来自 12 个POT1突变携带者的TCRB进行测序来评估外周 T 细胞的多样性，发现这些参与者中T细胞克隆频率显著增加。

总的来说，该研究发现了与长端粒相关的POT1突变赋予了家族性克隆性造血综合征的易感性，该综合征与一系列良性和恶性实体肿瘤相关。这些表型的风险是通过延长细胞寿命和随着时间的推移维持端粒长度的能力介导的。

论文链接：

www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2300503

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