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Nature：改良抗真菌剂，降低肾脏毒性

临床研究

2023-11-10

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两性霉素（AmB）是一种细菌产生的抗真菌剂，作为对抗严重真菌感染的最后一道防线使用已有数十年历史，它会形成一种海绵样的凝结物，与称为麦角固醇（存在于细菌和真菌细胞中，作用类似哺乳动物的胆固醇）的分子结合。这一结合会导致麦角固醇从细胞膜中抽出，导致真菌细胞死亡。尽管有效，但AmB对人体有很高的毒性，尤其是肾毒性。但还不清楚这一毒性是否由于导致真菌细胞死亡的同一机制所致。

2023年11月8日，伊利诺伊大学香槟分校 Martin Burke 团队等在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal 的研究论文。

该研究对抗真菌药两性霉素（AmB）进行结构改良，开发除了一种化合物——AM-2-19，其毒性在小鼠和人类肾脏细胞中有所降低，同时保持其抗菌特性。这一进展或增加此类对抗致命真菌感染的治疗方法的临床效益和安全性。

研究团队创造了一些两性霉素（AmB）的类似物，改变了这些分子中和固醇结合的部分，旨在观察这些改变如何影响生物活性。用这些类似物在人体肾脏细胞中测试发现，肾脏细胞死亡是由于AmB与肾脏细胞膜中胆固醇的结合和抽取所致。

自组装的AmB海绵可以迅速从细胞中抽取胆固醇

研究团队随后设计了AmB的一种变体，能结合和抽取真菌的麦角固醇，而非哺乳动物胆固醇，能缓解对肾脏的毒性。得到的化合物（作者将其命名为AM-2-19）在人类肾脏细胞和小鼠中对肾脏无害，同时作为抗真菌治疗仍有很好疗效。这一治疗对抗菌药耐药性的抵抗也相对较强。

论文第一作者Arun Maji，他表示，AM-2-19的意思是“Arun Maji，实验记录本2，第19页”

这种作用机制在许多抗真菌分子中都得到了保留，研究团队认为，这一技术可用于降低更多药物治疗中的毒性，增加其临床有效性。

论文链接：

www.nature.com/articles/s41586-023-06710-4

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