加速批准（Accelerated approval, AA）通道正式落地于1992年，最初是为了鼓励艾滋病治疗药物的开发，后来慢慢扩展到其他疾病药物，其核心是允许使用替代终点或中间终点来加速重大疾病药物的批准。

而通过加速批准上市的药物仍需进行确证性试验以验证其有效性和安全性，从而获得完全批准，反之则会被FDA勒令退市。

目前来看，AA通道广泛应用于抗肿瘤药物，有数据表明，过去十年，85%获得加速批准上市的药物为抗肿瘤药物。

不可否认的是，加速批准的“快”确实满足了一大部分未被满足的临床需求，但在另一面，由于药物在获批时数据尚未成熟，常常在确证性试验中败北，同时在一定程度上造成了支付方的压力。

如今年8月发表于Nature的一篇名为How a controversial US drug policy could be harming cancer patients worldwide的文章指出，在192项获加速批准上市的抗肿瘤适应症中，14%已经被撤回，仅有一半的适应症被确认批准。

截图自上述论文

经加速批准后的药物，转化难、撤回机制不够完善，以及该通道似乎有“滥用”之嫌，已有超30年历史的AA通道，正在遭受信任声讨。

而细数其遭信任危机的背后原因，OS和ORR、PFS之间的矛盾实属是一道无法逾越的鸿沟。

又一个「加速批准」被撤回了。

根据Fierce Pharma报道，当地时间2023年11月10日，由于确证性研究未能达到主要终点，拜耳的PI3K抑制剂Aliqopa将自愿从美国市场退市。

截图自Fierce Pharma报道原文

2017年9月，Aliqopa基于一项名为CHRONOS-1的单臂临床2期试验结果获FDA加速批准上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。

当时的临床数据结果显示，在104位入组的患者中，客观缓解率（ORR）达到59%，其中还包括了14%的完全缓解（CR），为患者带来了临床获益的可能。

作为加速批准上市的条件之一，拜耳需要在后续的确证性临床试验中证明Aloqopa的有效性和安全性。

而“出乎意料”的是，入组了551名患者的确证性临床试验的详细数据还未公布，拜耳就已经明确表示确证性试验没有达到主要终点PFS，并表示将在美国退市。

拜耳此举亦给其他Aloqopa获批地区带来了很大的影响。

国内NMPA今年5月才刚刚批准Aloqopa上市，适应症同上为治疗既往至少接受过两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

无独有偶，10月初，诺华的EXKIVITY也因确证性研究失败而宣布在美国退市。

2021年9月15日，EXKIVITY基于一项纳入了144名患者的临床1/2期单臂试验的数据获得了FDA加速批准，适应症为治疗携带EGFR外显子20（Exon20）插入突变并且接受铂类药物化疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

当时的数据显示，通过EXKIVITY治疗，ORR达到28%，中位OS达到24个月。

同样是加速批准上市的条件之一，武田需要在后续的确证性临床试验中证明EXKIVITY的有效性和安全性。

而在7月21日，武田公布2023财年Q1财报时披露，EXKIVITY一线治疗EGFR外显子20（Exon20）突变NSCLC患者的确证性试验EXCLAIM-2未达到主要终点PFS。

从以上两款药物加速获批到确证性试验失败而退市中，可以看到，两者前期单臂临床试验ORR的获益并没有转化成确证性试验主要终点PFS的成功。而其实OS、ORR、PFS之间的分歧一直存在。

总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观响应率（ORR）是抗肿瘤药物最常用的临床试验终点。

三者的定义分别为：

OS：指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）到任何原因导致死亡的时间，被誉为抗肿瘤药物临床研究终点的金标准，但存在“大样本和更长的随访”的客观局限。

ORR：指肿瘤体积缩小达到预先规定值（完全缓解/部分缓解）并能维持最低时限要求的患者比例。对于一些临床需求紧急的药物，可通过ORR数据需求加速批准，在后续补充PFS或OS数据。最大缺点是ORR获益可能无法转化成生存获益

PFS：指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）至肿瘤进展或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间。虽说PFS与OS关联性很高，但同样存在可能不能转化成生存获益。

总的来说就是，ORR和PFS相较于OS，样本量较小，随访时间更短，前两者往往作为早期终点来加速抗肿瘤药物的获批，但最终不一定能转化成OS获益。

针对OS、ORR、PFS之间的矛盾，FDA药物评价与研究中心（CDER）以及肿瘤卓越中心（OCE）的专家今年5月在JCO杂志发表了一篇名为Irreconcilable Differences: The Divorce Between Response Rates, Progression-Free Survival, and Overall Survival的文章，从他们专业的角度出发，分析了ORR、PFS和OS之间的关系。

在文中，FDA专家将ORR、PFS与OS之间的矛盾分为了两种情况：一是ORR、PFS改善，但没有转化为OS获益；二是OS获益，但ORR和PFS却没改善。

截图自上述论文

针对第一种情况，可能的原因在于：

1）药物毒性，高毒性且高疗效的药物，在早期的确可以看到ORR和PFS的改善，但随着用药周期变长，患者的死亡率也会变高，此外还有可能导致患者丧失进一步联合治疗或从后续治疗中获益的机会，进而影响OS；

2）临床试验设计，许多临床试验都将PFS作为主要终点，并允许对照组交叉至试验组，因而对照组患者可以接受治疗组药物作为后续治疗，这就会造成PFS结果看上去很积极，但却没有观察到OS在统计学上的显著获益的情况。或者，即便没有交叉设计，以PFS为主要终点的试验也可能没有足够的证据表明OS的统计学显著获益；

3）人群差异，在随机试验的特定亚组中，可能会观察到临床替代终点和OS之间的不一致、

总的来说就是，替代终点（ORR、PFS）改善可以不转化为明显的OS获益，但不能降低OS。

截图自上述论文

针对第二种情况，FDA专家评估了伊匹木单抗、K药、O药的四项临床试验。在这四项临床试验中，已经证明了OS具有统计学意义且临床相关的获益，但PFS或ORR却收效甚微。FDA专家在文中给出的解释是，OK药等免疫检查点抑制剂是通过改变了肿瘤生长动力学而并非仅仅通过细胞毒性杀死肿瘤细胞，基于这一独特的作用机制，从而导致了OS与ORR、PFS之间的背离。

因此，针对以上难题，FDA专家认为：一，OS是金标准，但并不是在所有临床试验中都适用；二、PFS和ORR改善与临床获益可能具有相关性，可以做为早期疗效的证据；三、ORR或PFS改善，但最终OS反而降低不可取；四，无论主要终点是什么，都需要评估OS且提供相关的描述性分析。

ORR、PFS、OS之间不可调节的分歧，在以替代终点作为批准前提的AA通道中，影响显得更为广泛。

在声讨和重压下，FDA已经开始着手对AA通道进行改革。

而ORR、PFS、OS之间的转化难，也在一定程度上加速了FDA对AA通道的改革。

今年3月，FDA发布肿瘤药物加速批准的临床设计指南草案，对加速批准提出了更高的要求。在指南中，FDA对药物加速批准上市后的确证性试验提出了几点建议：

截图自FDA指南

药物审批是一个极具科学性的过程，面对加速批准制度在过去30年中取得的掌声与唏嘘，FDA该如何实现临床需求与效益之间的再度平衡，值得期待。