医微客 - Nature Medicine：同种异体CAR-NK疗法临床效果优异，安全性大大提高

Nature Medicine：同种异体CAR-NK疗法临床效果优异，安全性大大提高

临床医学

2024-01-24

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2010年，Carl June 教授率先将CAR-T细胞疗法推进到人体临床试验，并成功“治愈”了多名白血病患者。2017年，FDA首次批准了CAR-T疗法上市，如今，已有6款CAR-T疗法获得FDA批准用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症。而我们国内也已有几款CAR-T细胞疗法获批上市。

CAR-T细胞疗法的成功应用，让许多在等待骨髓配型中绝望的癌症患者重新燃起了希望，也标志着细胞治疗时代的到来。然而，CAR-T细胞疗法仍然存在着诸多限制，包括成本高昂、制造周期长，以及副作用（细胞因子风暴、神经毒性等），还需要在专门的医疗中心进行治疗，这些因素严重限制了这种救命的疗法的可及性。

现在，科学家们越来越关注更具成本效益、安全、有效的“现货型”细胞疗法。

自然杀伤细胞（NK Cell）作为一种重要的免疫细胞，能够靶向杀伤癌细胞，可以被设计为CAR-NK细胞，并且无需严格的HLA（人白细胞抗原）匹配，具有开发成现货、通用细胞疗法的巨大潜力。

2024年1月18日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在 Nature Medicine 上发表了题为：Safety, efficacy and determinants of response of allogeneic CD19-specific CAR-NK cells in CD19+ B cell tumors: a phase 1/2 trial 的研究论文。

在这项针对37名复发或难治性CD19阳性的B细胞恶性肿瘤患者的1/2期临床试验中，脐带血来源的表达抗CD19 CAR和IL-15的CAR-NK细胞疗法，与自体CD19 CAR-T细胞疗法有相似的治疗效果，但安全性却大大提高，该CAR-NK细胞疗法未导致严重细胞因子风暴、神经毒性或移植物抗宿主病（GvHD）。

这项研究还发现，从有核红细胞含量低且采集后24小时内冷冻保存的脐带血单位（CBU）中制造的CAR-NK细胞是获得优异治疗结果的最重要预测因素。

该研究开发了一种CAR-NK细胞疗法——CAR19/IL-15 NK，通过逆转录病毒转导脐带血来源的NK细胞以表达抗CD19 CAR，还表达了IL-15来增强CAR-NK细胞在体内的扩增，还表达了诱导性caspase-9（iC9）自杀基因，可在出现不可接受的毒性作用情况下诱导CAR-NK细胞凋亡，从而增加其安全性。

研究团队启动了一项1/2期临床试验，该临床试验共37名复发或难治性CD19阳性的B细胞恶性肿瘤患者参与，该试验旨在验证表达了抗CD19 CAR和IL-15的脐带血来源的NK细胞疗法（CAR19/IL-15 NK）的安全性和有效性。该临床试验的主要目标是安全性和有效性，定义为治疗第30天时的总缓解率（OR），次要目标包括第100天时的总缓解率（OR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和CAR19/IL-15 NK细胞的持久性。

试验结果显示，在第30天和100天时，接受治疗的患者的总缓解率（OR）均为48.6%，一年无进展生存率为32%、总生存率为68% 。此外，该试验报告了良好的安全性，患者没有出现严重细胞因子风暴、神经毒性或移植物抗宿主病（GvHD）。

该试验的另一个关键发现是，用来制造CAR NK细胞的异体脐带血捐赠者的选择标准至关重要，采集后24小时内就冷冻的脐带血单位（CBU）和那些有核红细胞含量低（≤8×10⁷）的脐带血单位（CBU）与明显更好的治疗结果相关。从这些脐带血单位（CBU）制造的的CAR NK细胞在给予患者治疗后，一年无进展生存率高达69%，一年总生存率高达94%，而那些有核红细胞含量高或采集至冷冻间隔时间较长的脐带血单位（CBU）制造的CAR NK细胞，在给予患者治疗后，一年无进展生存率和总生存率分别为5%和48%。

这些结果表明，从有核红细胞≤8×10⁷且采集后24小时内冷冻保存的脐带血单位（CBU）中制造的CAR-NK细胞是获得优异治疗结果的最重要预测因素。研究团队还实用多种小鼠模型证实了来自最佳CBU的CAR/IL-15 NK细胞在体内具有更优异的抗肿瘤活性。这些这些发现揭示了CAR-NK细胞生物学的新特征，并强调了异体细胞疗法中供体选择的重要性。