Bringing medical advances from the lab to the clinic.关键词:mRNA;疫苗;Lancet Infect Dis我们有多个临床科研群,偶有非医学生物领域的朋友进来,高呼受不了。因为“科学家吵架,直接拿研究论文糊对方脸上”;看似文斗,后果可比给一耳光子严重得多。今天mRNA疫苗领军公司Moderna,就遭遇到一记重创。新冠、流感和呼吸道合胞病毒(RSV)是冬季三大流行病。
尽管 RSV 是一种通常与婴儿和幼儿有关的疾病,但它对老年人也很危险。在美国,估计每年有 159,000 名 65 岁及以上的成年人因 RSV 住院,估计有 10,000 至 13,000 人死于RSV感染。
经过漫长的研发,人类终于在RSV疫苗上取得突破。
在对 24,966 名老年人进行的临床试验中,葛兰素史克(GSK)疫苗在预防病毒引起的下呼吸道疾病方面有 82.6% 的有效性;该结果发表在“新英格兰医学杂志”(NEJM)。
鉴于在新冠疫苗研发中碾压传统疫苗公司,Moderna对于RSV疫苗的研发自然也不甘落后,并亦公布了自己的3期临床试验结果。
但Cowan 的分析师查看了 Moderna 的 RSV 3 期 mRNA 疫苗试验的后续数据,发现其功效下降速度比GSK和辉瑞生产的疫苗更快。
分析师特别指出,Moderna的疫苗在 8.6 个月后功效下降了 25%,而GSK在 14 个月后功效仅下降 7%【1】。
另一巨头,辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗在头对头比较中,也遇到挫败。
2024年1月17日,Nature Biotechnology报道了日本卫生部门批准由美国Arcturus Therapeutics和日本CSL联合开发的ARCT-154疫苗,这是世界上第一个获得完全批准的自复制mRNA(sa-mRNA)疫苗。研究结果显示,该疫苗引发的免疫应答显著高于30ug Comirnaty(辉瑞/BioNTech研发)。在之前接种过疫苗的成年人中,ARCT-154疫苗接种者中,有69.9%产生了针对Omicron BA.4/5的抗体,而Comirnaty疫苗接种者中这一比例仅为58%。接种ARCT-154的人群在28天后的抗体滴度也更高。两种疫苗的耐受性相当【2】。
对此结果,有研究者不屑一顾:mRNA疫苗的保护力已经高达95%,sa-mRNA疫苗再高、还能到天?还有啥优势、是否更持久?面对质疑,研究者于2024年2月1日在Lancet Infect Dis杂志发表了补充论文,结果显示:与辉瑞的新冠mRNA疫苗相比,Arcturus研发的sa-mRNA疫苗不仅能够诱导更高滴度的中和抗体,而且抗体持续时间也更久【3】。到疫苗接种6个月时,自复制疫苗诱导的中和抗体是辉瑞mRNA疫苗的2.2倍!我们一直特别喜欢并赞赏mRNA疫苗在新冠疫情中的关键作用,并且坚信mRNA疫苗的未来是星辰大海,会在包括癌症疫苗领域发挥更大作用。但希望大家客观看待mRNA疫苗、尤其是破除mRNA疫苗的神话。
实际上,Moderna和辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗之所以取得95%的预防感染保护力,最关键的不是由于mRNA技术、而是选择的抗原是新冠病毒的融合前蛋白结构。采用同样抗原的Novavax的蛋白疫苗,诱导的新冠病毒疫苗保护力同样达到了95%。
不同新冠疫苗之间“保护力差别很大”的关键原因被揭开
其次,mRNA疫苗诱导的中和抗体是否普遍存在不持久的问题?
在新冠疫苗研发过程中,由于最先获批的疫苗中,采用融合前蛋白抗原结构的两个mRNA疫苗诱导的中和抗体显著高于其他疫苗,所以在中和抗体衰减的对比中实际上无法做到客观比较。
而针对RSV疫苗的研发,则真正有了平行对比、也由此让学者看到并提出“mRNA疫苗诱导中和抗体持久性”的疑问。
当然,要想给予准确答案,仍需要更多严谨的数据;但无疑,不同类型的sa-mRNA疫苗和蛋白疫苗由此获得了更多潜在发展的机会。尤其是自复制mRNA疫苗的获批,标志着mRNA技术在疫苗开发领域的又一重要里程碑。这不仅为COVID-19的控制提供了新的工具,也为未来应对其他传染病和疾病提供了新的研究方向和希望。【2】 Oda Y, et al. Immunogenicity and safety of a booster dose of a self-amplifying RNA COVID-19 vaccine (ARCT-154) versus BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine: a double-blind, multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2023 Dec 20:S1473-3099(23)00650-3. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00650-3.【3】 Oda Y, et al. Persistence of immune responses of a self-amplifying RNA COVID-19 vaccine (ARCT-154) versus BNT162b2. Lancet Infect Dis. 2024 Feb 1:S1473-3099(24)00060-4. doi: 10.1016/S1473-3099(24)00060-4.
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