临床研究

肥厚性心肌病是一种常见的遗传性心肌病。尽管HCM已被报道与许多参与肌体蛋白生物力学的基因变异相关，但在部分HCM患者中尚未发现致病基因。FARS2 (线粒体phenylalanyl-tRNA合成酶)是线粒体氨基酰基-tRNA合成酶的一种，在线粒体翻译机制中起作用。FARS2的几种变体已被认为可引起神经系统疾病；然而，涉及其他器官的FARS2相关疾病尚未报道。

2024年2月16日，空军军医大学吴元明、刘丽文、Chen Kun共同通讯在Circulation（IF=38）在线发表题为“FARS2 Deficiency Causes Cardiomyopathy by Disrupting Mitochondrial Homeostasis and the Mitochondrial Quality Control System”的研究论文，该研究表明FARS2缺乏通过破坏线粒体稳态和线粒体质量控制系统引起心肌病。该研究在HCM患者中发现了7个未报道的FARS2变异。心脏特异性Fars2缺陷小鼠表现为心脏肥厚、左心室扩张、进行性心力衰竭伴心肌和线粒体功能障碍、寿命短。杂合子心脏特异性Fars2^R415L小鼠在4周龄时表现出心肌肥厚的倾向，并伴有心肌功能障碍。此外，Fars2敲低的斑马鱼出现心包水肿和心力衰竭。

FARS2缺陷通过直接阻断mt-tRNA^Phe的氨基酰化和抑制线粒体蛋白的合成来破坏线粒体稳态，最终通过加速线粒体超片段化和破坏线粒体相关的自噬，导致线粒体质量控制系统失衡。使用腺相关病毒9或特异性抑制剂干扰线粒体质量控制系统，通过恢复线粒体稳态，减轻由FARS2缺陷引发的心脏和线粒体功能障碍。该研究揭示了先前未被认识到的FARS2在心脏和线粒体稳态中的作用，为遗传性心肌病的分子诊断和预防以及FARS2相关心肌病的治疗选择提供新的见解。