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《细胞》：癌细胞这下彻底藏不住了！肿瘤躲避免疫系统的“双保险”被破解

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2024-02-22

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癌细胞的一个标志是基因组不稳定，也就是在它们疯狂分裂、快速增殖的过程中，DNA复制的巨大压力让基因组变得更容易产生突变和DNA损伤。

这种基因组不稳定性可以被用于抗癌策略，因为受损的DNA片段如果从细胞核内泄露到细胞质，就会触发细胞内置的先天免疫传感器，导致细胞释放趋化因子，将免疫细胞吸引到肿瘤附近。随后，被激活的免疫细胞可以在癌细胞失控之前将其消灭。

图片来源：123RF

然而，癌细胞还很会在免疫细胞面前“装无辜”，最典型的一种做法就是在表面大量表达免疫检查点分子，比如PD-L1，这个信号会蒙蔽免疫细胞。

当然癌细胞的这招已经被科学家识破了。被称为“免疫检查点抑制剂”的免疫疗法可以解除癌细胞向免疫细胞发送的抑制信号，恢复T细胞的抗肿瘤免疫功能。问题是，免疫检查点抑制剂并非全能，在相当比例的癌症患者中，并没有引起免疫应答，癌细胞似乎还是藏在了免疫系统的监控范围之外。

图片来源：123RF

不过，顶尖学术期刊《细胞》新发表的一项研究，让癌细胞藏不住了！因为科学家发现了一种特殊的蛋白，它同时参与了癌细胞对先天免疫信号的抑制和PD-L1介导的免疫检查点应答。换言之，靶向这一双重调节因子的抑制剂可以对肿瘤造成双重打击，让免疫检查点抑制剂更为有效。

这个对癌细胞至关重要的蛋白名为SMARCAL1，是SNF2家族DNA转位酶。研究人员设计了一种基于CRISPR/Cas9的筛选方法，在来源于乳腺癌的细胞中筛选可以同时调节先天免疫信号以及免疫检查点水平的调节因子，最终发现了SMARCAL1。

实际上，SMARCAL1通过两种不同的机制发挥作用。一方面，在DNA复制过程中，SMARCAL1可以维持基因组稳定，减少细胞的内源性DNA损伤，从而帮助癌细胞避免在生长过程中触发细胞内部的先天免疫传感器（即cGAS-STING信号通路）。另一方面，SMARCAL1作为转录调节因子，可以促进癌细胞多生产PD-L1。

▲SMARCAL1是帮助癌细胞免疫逃避的双重调节因子（图片来源：参考资料[1]）

当研究人员尝试着在黑色素瘤细胞中删除表达SMARCAL1的基因或使这个蛋白失去活性，产生了一箭双雕的作用：由cGAS-STING通路介导的先天免疫被激活，免疫检查点蛋白的表达则减少，这些都让癌细胞在免疫系统面前无所遁形。与此同时，使用抗PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂时，缺少SMARCAL1的肿瘤对免疫疗法的敏感性显著提高，肿瘤生长得到明显抑制。

研究团队还进一步检查了来自癌症患者样本的数据库，发现SMARCAL1在大多数肿瘤中有过表达的现象，而其表达水平高低往往也与PD-L1表达高低有对应关系。而在接受了免疫检查点抑制剂疗法的患者队列中，有免疫应答的患者，SMARCAL1表达量相对较低。这些现象都提示，“抑制SMARCAL1或可提高肿瘤免疫疗法的效果。”作者认为。

在这篇论文的最后，研究者总结说，SMARCAL1是癌症免疫治疗的一个有希望的靶点。

参考资料：

[1] Leuzzi et al., SMARCAL1 is a dual regulator of innate immune signaling and PD-L1 expression that promotes tumor immune evasion, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.008

[2] A one-molecule immune evasion system: New discovery could land one-two punch against cancer. Retrieved Feb. 7, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-02-molecule-immune-evasion-discovery-cancer.html

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