医微客 - 南京师范大学郭志刚/胡志刚教授团队发现新型铁死亡调控因子，为肝癌治疗带来新靶点

南京师范大学郭志刚/胡志刚教授团队发现新型铁死亡调控因子，为肝癌治疗带来新靶点

临床医学

2024-03-01

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肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是癌症相关死亡的主要原因之一。目前，HCC在全球恶性肿瘤中排名第六，致死率第三，并且发病率和死亡率都在不断上升。近年来，尽管针对HCC有多种治疗策略可供选择，包括手术、免疫疗法、靶向疗法或综合疗法，但这些疗法的有效性、有效药物的可用性及其疗效持续时间仍然有限，HCC患者的总体生存率仍不理想。

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖的非凋亡形式的程序性细胞死亡，其特征是铁介导的氧化应激异常升高和谷胱甘肽（GSH）耗竭，导致致命的脂质过氧化物（LPO）过度积累。近年来的多项研究表明，铁死亡与包括肝细胞癌（HCC）在内的多种癌症的进展和治疗有关。因此，对肝细胞癌中铁死亡调控机制的深入研究，确定有效的治疗靶点，对肝细胞癌的治疗具有重要意义。

2024年2月28日，南京师范大学生命科学学院郭志刚/胡志刚教授团队在 Cell Death & Differentiation 期刊发表了题为：APE1 inhibition enhances ferroptotic cell death and contributes to hepatocellular carcinoma therapy 的研究论文。

该研究揭示了APE1在调节肝癌细胞铁死亡中的重要作用和具体机制，为肝细胞癌的治疗提供了新靶点和新思路。

脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1，APE1）是一种多功能酶，不仅具有DNA损伤修复功能，还具有氧化还原功能。APE1的DNA损伤修复功能在碱基切除修复（BER）途径中发挥关键作用，负责修复被氧化应激、烷基化剂和电离辐射破坏的DNA。此外，APE1的氧化还原功能在调节基因表达，以及细胞应对氧化应激方面起着核心作用。据报道，APE1广泛参与各种癌症的进展。值得注意的是，高水平的APE1与肝细胞癌的化疗耐药和不的良临床预后有关。最近，有研究发现，铁死亡过程中持续的氧化应激会上调APE1的表达并增加肿瘤细胞对铁死亡的抵抗性。然而，APE1在肝细胞癌铁死亡中的作用尚不清楚。

在这项研究中，研究团队发现APE1缺失显著增加了肝细胞癌（HCC）细胞对铁死亡诱导剂erastin和RSL3的敏感性，促进了铁死亡。分子机制研究表明，APE1参与HCC铁死亡调控依赖其氧化还原功能而非DNA损伤修复功能。抑制 APE1的氧化还原功能会增加氧化态的AKT，抑制了AKT的磷酸化和激活，使下游的GSK3β去磷酸而被激活，从而导致NRF2通过泛素/蛋白酶体途径降解。然后，NRF2的下调抑制了SLC7A11和GPX4的表达，进而促进了肝癌细胞铁死亡。该研究揭示了APE1通过调控AKT/GSK3β/NRF2轴调节肝癌细胞铁死亡的作用机制。