2024年4月24日，蒙彼利埃大学和法国国家科学研究中心（CNRS）领导的研究团队在Nature上发表了一篇题为：Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate的论文。

该论文发现，即便在没有基因突变的情况下，仅表观遗传上的变异也足以导致细胞癌变。

研究人员使用果蝇作为模型，发现短暂地干扰维持细胞身份所必需的表观遗传学调节因子Polycomb蛋白的功能就足以引发一种自我延续的癌症状态，且这些肿瘤并不伴随着任何永久性的基因突变。

研究作者指出，“这是科学家们第一次证明基因突变并不是癌症发病的必要条件。这一发现迫使我们重新考虑30多年来一直认为癌症主要是基因疾病的理论。”

同期，德国弗莱堡大学的Anne-Kathrin Classen在Nature发表了一篇题为：Tumours form without genetic mutations的新闻评价，称这一发现挑战了癌症仅由永久性基因突变引起的观念。

癌症是导致全球人口死亡的主要原因之一。

长期以来，癌症一直被视为一种累积突变的遗传性疾病。

然而，最新的小鼠研究显示，即使只有单个或少数癌基因突变，细胞也可以发展为恶性肿瘤。同样，在人类中，儿童癌症的突变数量远远少于成人癌症，但同样具有侵袭性，这表明少量突变结合表观遗传改变可以触发肿瘤的发生和进展。

与遗传变异不同，表观遗传是通过甲基化或乙酰化等对DNA的修饰影响基因的表达水平，但DNA本身的序列并不发生改变。我们体内每个细胞拥有相同的DNA序列，但呈现出不同的表观遗传特性，皮肤细胞、神经细胞等各类细胞有大相径庭的形态、功能，就与表观遗传的差异有关。

近年来，大规模项目不断发现影响表观遗传的癌症相关基因突变，它们调控组蛋白标记、DNA甲基化、微小RNA和基因组结构的因子。这些发现证实了表观遗传异常在癌症病因学中的角色。

这些观察结果表明，癌症不仅仅是由DNA突变引起的，但是纯粹的非遗传重编程机制是否足以引发肿瘤仍然存在疑问。

为了探索表观遗传对癌症风险的影响，研究团队重点研究了一个名为多梳蛋白（Polycomb）的基因沉默复合物，它是表观遗传过程中主要的调控因子，在转录水平抑制下游目标基因的表达。

Polycomb蛋白在不同的生物中都存在（从果蝇到人类），作为转录抑制因子，其介导的基因沉默是经典的表观遗传现象。通过调控关键基因的表达，Polycomb参与众多重要的生命活动。

在正常组织发育过程中，Polycomb蛋白复合物通过表观遗传修饰抑制一组目标基因的转录：组蛋白的甲基化和染色质的紧凑化（图1a），从而控制细胞内哪些基因应该被读取并用来制造蛋白质，哪些基因则应该保持沉默。

Giacomo Cavalli表示：在过去十年中，大量的证据表明，许多表观遗传成分在多个类型的癌症中受到干扰，在没有DNA驱动突变的情况下，单纯的表观遗传扰动是否能诱发癌症，以及具体的作用机制如何，我们还不清楚。

为了探究肿瘤是否会由于表观遗传调控的变化而非永久性突变而形成，研究人员使用了果蝇作为实验模型，通过一种方法暂时性地移除了果蝇体内的PRC1亚基PH，并观察了发育中果蝇组织中的肿瘤形成。

结果发现，在果蝇发育到第三个幼虫阶段时，肿瘤已经形成。根据幼虫的肿瘤和正常组织样本的全基因组测序分析，肿瘤的形成似乎并不是因为出现了新的基因突变。

当研究人员利用RNA测序、染色质免疫沉淀测序和ATAC-seq等方法来追踪瞬时PH消除引起的转录组和染色质可及性变化时，他们发现，Polycomb蛋白的减少导致了一些基因的活动失去了正常的控制。

转录抑制的丧失导致染色质可及性显著增加，靶基因的转录增加，包括决定细胞命运的基因和JAK–STAT信号通路的激活因子。

转录因子STAT92E是果蝇JAK-STAT通路的重要组分，STAT92E蛋白激活促进细胞增殖基因的转录以及zfh1的转录。ZFH1则是被STAT92E激活的转录抑制因子，能够抑制控制细胞分化的基因的转录（图1b），它在人类中的同源物ZEB1突变与癌症有关。

值得注意的是，即使在PH水平恢复后，在早期发育阶段短暂的24小时PH消除耗也足以引发眼视盘中的肿瘤形成。这些肿瘤被称为表观遗传学引发的癌症（EIC）。

研究人员发现，EIC不是由在持续的PH耗竭时观察到的广泛的转录失调驱动的。研究人员发现，在PH水平恢复后，大多数Polycomb蛋白靶基因的转录抑制被恢复，但还有不少基因异常激活状态并没有恢复正常，包括JAK-STAT信号通路的关键成员和转录抑制因子ZFH1。

进一步的研究表明，这些不可逆上调的基因与不同的染色质可及性模式有关。

这些不可逆上调的基因附近富含不同的转录因子结合基序（如STAT92E）。即使PRC1亚基PH的短暂耗竭被清除，JAK-STAT相关的转录因子在不可逆基因附近的优先结合可能会特别促进它们的转录，抑制它们的再抑制，并诱导自维持性异常细胞状态。

所有这些事件的串联导致了一个自维持的机制，即使在恢复正常Polycomb蛋白浓度并在大多数Polycomb蛋白结合位点恢复其染色质功能后，也会推动肿瘤发生。

值得注意的是，癌症中STAT92E或ZFH1的缺失部分挽救了致癌表型，表明它们在维持肿瘤状态中的关键作用。

这表明，表观遗传沉默的短暂沉默可以启动一个由STAT92E和ZFH1维持的自持续表观遗传状态，推动肿瘤形成（图1c）。这意味着，一旦这些基因被异常激活，它们的状态就变成了不可逆的，这可能会导致细胞不受控制地增殖，最终形成肿瘤。

这些数据表明，在没有驱动基因突变的情况下，暂时性地移除一种叫做Polycomb蛋白的分子，就能诱导细胞不可逆地转变为癌细胞，表明肿瘤可以通过表观遗传失调引发的细胞命运改变而出现。

总的来说，这项研究改变了我们对癌症的认识，它强调了临时性表观遗传失调在肿瘤的形成和发展中的重要性，这一发现可能会影响未来个性化诊断和治疗的发展方向。甚至还有可能颠覆目前对于癌症治疗的主流思路：目前很多癌症疗法的基石都是基因突变。