医微客 - 癌症抗炎治疗的一条核心通路

癌症抗炎治疗的一条核心通路

临床医学

2024-07-22

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约20%癌症与慢性炎症密切相关，因而抗炎治疗一直是癌症免疫治疗重要的开发方向，不但有新型抗体类药物，也有传统经典药物在临床种不断尝试。他汀类药物是降血脂的经典药物，最近也被发现可以降低癌症发生。

他汀类药物降低癌症发生

哈佛大学麻省总医院的研究者，使用NetXDiamond Network（有北美欧洲超2亿人的电子病历）上的电子病历。对比使用 pitavastatin和ezetimibe两种降脂药的人群，发现使用pitavastatin人群患胰腺炎（ (control, OR 0.81; 95% CI (0.729–0.9); p<0.0001).和胰腺癌(OR0.835;95%CI(0.748–0.932);p=0.0013)的风险均低于低于使用ezetimibe的人群。

IL-33是核心机制

IL-33是一种上皮来源的警报素细胞因子，是IL-1细胞因子家族的成员，通过触发Th2和ILC2的激活，来驱动2型免疫反应。IL-33是慢性炎症的关键启动者，通过与肿瘤发生抑制因子2（ST2/IL1RL1））结合，促进应激和炎症组织中慢性炎症环境的发展。

IL-33和ST2在慢性炎症性疾病中高表达，包括IBD、胰腺炎、肝炎和慢性阻塞性肺疾病等。

IL-33在癌症的发展中起着复杂的作用。IL-33激活CD8+T和NK细胞，诱导抑制小鼠结肠肿瘤生长，抑制小鼠肺转移。相比之下，在急性向慢性炎症转化过程中IL-33的上调，启动了一种促进肿瘤的免疫环境的发展。

值得注意的是，IL-33也可作为一种核蛋白，通过调节慢性炎症中的SMAD信号通路来促进肿瘤的发生。因此，阻断IL-33的表达，而不是单独阻断其细胞因子功能对于慢性炎症敏感癌症预防至关重要。

癌症易感因素（环境、损伤等），通过TLR3/4-TBK1-IRF3通路激活，引起IL-33表达升高，引起癌症易感慢性炎症。

匹伐他汀通过抑制甲羟戊酸途径，阻断TBK1线粒体膜的招募/激活，来有效抑制IL-33的表达。

1. 荷瘤小鼠的体内实验，显示可以延长胰腺癌小鼠的存活时间。

2. 胰腺癌患者IRF3-IL-33信号轴是高度激活的。

他汀类药物通过核心通路（抑制甲羟戊酸→TBK1-IRF3→IL-33），预防慢性炎症及癌症发生，是一种安全有效策略。

参考文献

Greten,F.R.&Grivennikov,S.I.Inflammationandcancer:triggers, mechanisms, and consequences. Immunity 51,27–41 (2019).

Alam,A.etal.FungalmycobiomedrivesIL-33secretionandtype2 immunity in pancreatic cancer. Cancer Cell 40,153–167.e111 (2022).

Park JH, Mortaja M, Son HG, et al. Statin prevents cancer development in chronic inflammation by blocking interleukin 33 expression. Nat Commun. Published online May 30, 2024. doi:10.1038/s41467-024-48441-8

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