该研究为3期、开放性、随机对照临床研究（注册临床试验号：NCT01973387），研究对象为无HBV感染或无活动性HBV感染（HBc-Ab阳性且HBV-DNA阴性）的R/R CLL/SLL患者，按2:1随机分配至伊布替尼或利妥昔单抗治疗组。伊布替尼组接受口服伊布替尼420mg/d治疗，利妥昔单抗组接受6周期的静脉用利妥昔单抗治疗，第1周期的第1天用量为375mg/m²，第1周期的第15天、第2周期的第1天、第15天以及第3-6周期的第1天用量均为500mg/m²。研究进行有效性评价及安全性评价，有效性评价目标为ORR、PFS、OS，安全性评价目标为不良事件、HBV感染状态以及HBV再激活率。

该研究共入组了131例中国R/R CLL/SLL患者，其中伊布替尼组87例，利妥昔单抗组44例，纳入统计学和有效性评价。两组中分别有86例和42例患者接受药物治疗，纳入药物暴露和安全性评价。两组的基线HBc-Ab阳性率相当，分别为41.4%（36/87）和38.6%（17/44）。伊布替尼组中，2例（5.5%）HBc-Ab阳性患者接受恩替卡韦（ETV）预防性抗病毒治疗；利妥昔单抗组中，7例（41%）接受预防性抗病毒治疗（1例拉米夫定预防，6例ETV预防）。

中位随访30.62个月，两组的中位治疗持续时间分别为27.65个月和4.63个月。有效性评价显示，伊布替尼组的ORR显著高于利妥昔单抗组（60.9% vs 6.8%，P＜0.0001）；包括部分缓解（PR）伴淋巴细胞增多（PRL）在内的ORR在两组间同样差异明显（67.8% vs 6.8%，P＜0.0001）。伊布替尼组中有4例（4.6%）患者获得了完全缓解（CR），利妥昔单抗组中无患者获得CR。伊布替尼组的PFS和OS均明显优于利妥昔单抗组（中位PFS：未达到 vs 8.34个月，P＜0.0001；中位OS：未达到 vs 27.01个月，P=0.0006）。

图1：131例R/R CLL/SLL患者的PFS生存曲线（伊布替尼组：未达到，利妥昔单抗组：8.34个月，P＜0.0001）

图2：131例R/R CLL/SLL患者的OS生存曲线（伊布替尼组：未达到，利妥昔单抗组：27.01个月，P=0.0006）

安全性评价显示，不良事件发生率与此前报道的中国人群及亚太人群中不良事件发生率相当。伊布替尼组的86例患者中，在伊布替尼治疗期间无HBV再激活及HBV相关肝炎爆发，在研究期间未观察到HBV再激活事件；利妥昔单抗组的42例患者中，2例（4.8%）患者发生HBV再激活且发生了肝炎。这2例患者在筛选评价阶段均无HBV活动性感染，研究期间未进行预防性抗病毒治疗。

本次基于亚太3期RCT研究中中国人群的事后分析显示，与利妥昔单抗相比，单药伊布替尼可显著提高中国R/R CLL/SLL患者生存，且安全性良好。无活动性HBV感染的患者接受伊布替尼治疗后，未观察到HBV再激活。未来仍需大样本研究评估在接受BTK抑制剂治疗患者中HBV的再激活风险。