吴一龙

肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

16

已开通专栏，点击查看

CheckMate 078研究是首个在我国开展的、以中国患者为主的PD-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机III期临床研究，纳武利尤单抗正是基于这一关键性研究成为我国首个获批上市的PD-1抑制剂。吴一龙教授首先为大家解析了CheckMate 078研究设计的独到之处。与CheckMate 017/057全球研究有所不同的是，CheckMate 078研究的设计极大地体现了我国NSCLC患者的人群特征。首先，该研究把EGFR突变阳性和ALK融合基因阳性的患者排除在外。吴一龙教授解释道，既往研究证实该类患者从免疫治疗中获益的程度与化疗相似，甚至低于化疗，因此我们未将这类人群纳入研究中。而全球研究之所以把这类患者纳入，是因为西方人群突变比例很低（<10%），但我国则高达40%（在腺癌中的比例可达50%，女性患者中比例更高达60%），如果不将这一因素排除，可能无法得到严谨可信的研究结果。第二个不同之处在于CheckMate 078研究将PD-L1作为分层因素，以考量PD-L1的疗效预测作用。第三个不同之处是，对于接受免疫治疗后出现进展（即肿瘤出现影像学上的增大），如果患者仍有临床获益（未出现症状恶化且体力状态较好）则允许其继续用药直至确认肿瘤进展为止，这段时间称为TTF（治疗失败时间）。CheckMate 078研究重点考察了TTF这一指标，因影像学上的肿瘤增大并不代表治疗无效，TTF能真正反映患者的临床获益情况。

吴一龙教授表示，正是基于这三大设计特点，CheckMate 078研究结果为中国人群的免疫治疗提供了更多的证据支持。首先，EGFR及ALK阴性的患者能从纳武利尤单抗治疗中获益；其次，无论PD-L1表达状态如何，纳武利尤单抗治疗都会体现出不同的生存优势；第三，临床实践中不应拘泥于肿瘤增大则认定治疗无效，纳武利尤单抗应持续治疗直至症状恶化且再次确认疾病进展，以实现患者利益最大化。

图1  CheckMate 078的研究设计

CheckMate 078研究是目前国内第一个，也是唯一具有2年长期随访数据的PD-1抑制剂III期临床研究。吴一龙教授进一步解读了CheckMate 078最新公布的2年随访数据。研究结果显示，与多西他赛单药相比，接受纳武利尤单抗治疗的患者持续显示总生存（OS）获益，纳武利尤单抗与多西他赛组患者2年的OS率分别为28%和18%；接受纳武利尤单抗治疗的患者客观缓解率（ORR）为18%，而接受多西他赛治疗的患者客观缓解率（ORR）仅为4%；对比多西他赛，接受纳武利尤单抗治疗的患者持续显示无进展生存（PFS）获益，纳武利尤单抗与多西他赛组2年PFS率分别为11%及2%。

对于2年OS率，吴一龙教授用通俗的说法解释道，这相当于接受纳武利尤单抗治疗的患者中每3个人就有1个人能存活2年以上，而接受多西他赛的患者中每6个人中才有1个人能存活2年以上，这对患者来说极具意义。另外数据分析还发现，对纳武利尤单抗存在客观应答的患者中有39%在2年时仍持续应答，而多西他赛组2年仍持续应答率为0%，这意味着纳武利尤单抗治疗有效的患者，有很大机会长期有效且持续超过两年。

图2  CheckMate 078研究的2年随访数据

吴一龙教授分析道，从CheckMate 078研究的2年随访数据可以看出，纳武利尤单抗的生存曲线在2年后开始变得平缓，说明患者如果存活超过2年则有很大的机会存活超过3年甚至5年。CheckMate 078既往发布的临床研究数据与全球研究对比发现，CheckMate 078研究中肺鳞癌OS数据优于全球研究（12.3个月 vs 9.2个月），而非鳞癌基本与全球研究一致（11.9个月 vs 12.2个月），提示中国鳞癌患者可能获益更多。吴一龙教授认为这主要是由于我国鳞癌患者大多为吸烟男性，基因突变率更高，使得其对免疫治疗响应更好。

另外，CheckMate 017/057全球研究的5年长期生存汇总分析在刚结束的WCLC大会上得以公布，结果表明纳武利尤单抗的5年OS率相比化疗整整提高了5倍（13.4% vs 2.6%）。如今，中国人群的2年数据优于全球数据，吴一龙教授大胆地预测，在未来几年有望取得比全球数据更为漂亮的长期生存数据。对于有人认为CheckMate 078研究反应出来总体有效率不高（18%）的问题，吴一龙教授回答道，在免疫治疗面世之前，NSCLC二线治疗的有效率还不到10%，目前翻了一倍已经是很大的进步。历史的创新都是这样：不积跬步，无以至千里。

图3  CheckMate 017/057研究汇总五年OS数据

另外，亚组分析表明，在接受纳武利尤单抗治疗的所有亚组中均观察到OS获益，包括鳞癌或非鳞癌、PD-L1表达≥1%或＜1%。吴一龙教授提到，患者前期获益更多，后续免疫治疗的效果也将越好，但无论患者是出现CR（完全缓解）、PR（部分缓解）或SD（疾病稳定），继续应用免疫治疗都将会有更多机会获得长期生存。关于PD-L1表达水平，虽然研究结果显示PD-L1表达水平越高，获得长期生存的机会越大，但吴教授再次强调无论PD-L1状态如何，患者均能从纳武利尤单抗治疗中获益。

图4  CheckMate 078研究更新的亚组分析结果

谈及真实世界的应用，吴一龙教授认为临床试验与临床实践之间存在差距，因为临床试验的入组条件非常严格，例如脑转移患者需要经过治疗稳定后才能入组、肝炎患者不能入组试验等，而在临床实践中，患者的基础疾病更为多样，既往统计数据表明真实世界的生存数据一般比临床研究低20%。虽然纳武利尤单抗在中国获批1年多，但时间尚短，真实世界积累的病例并不太多，但中国台湾地区、意大利等真实世界数据显示纳武利尤单抗在真实世界的总体获益与临床研究相似。

吴一龙教授表示，在真实世界中我们更为关注的是临床研究尚未涉及的患者人群的治疗效果，例如脑转移、肝炎或患有自身免疫疾病的人群应用纳武利尤单抗是否同样安全有效。中国台湾地区和意大利的真实世界数据表明纳武利尤单抗对部分脑转移患者有效，而且在肝炎患者中的使用也是安全有效的，更有真实数据报道小部分接受过肝/肾移植的患者应用纳武利尤单抗同样能够获益。目前全球收集的数据表明免疫治疗相关不良反应的发生率、种类与临床研究基本一致，这也体现出纳武利尤单抗的安全性值得信赖。

纳武利尤单抗的应用逐渐从晚期肺癌二线治疗向一线治疗及更早期肺癌前移，通过（新）辅助治疗减少肿瘤的复发转移。吴教授指出，肿瘤治疗一个非常迫切的需求就是要尽量提高长期有效率，同时在提高的基础上又不让病人承受太多痛苦。这就是现在联合治疗的基础。近期发布的研究结果显示纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗的一线双免疫联合治疗取得优于化疗的研究结果，为一线治疗患者提供了 “去化疗”的联合治疗选择。吴一龙教授同时表示，根据免疫治疗的作用原理，免疫抑制的功能被阻断后，机体的免疫系统被激发而识别和攻击癌细胞，而早期患者的免疫系统功能更为强大，因此理论上能获得比晚期患者更好的疗效。

基于这一理论假设，科学家们开始探寻早期NSCLC患者的免疫（新）辅助治疗，以纳武利尤单抗为基础的NADIM、NEOSTAR等研究的结果均表明术前应用免疫治疗，肿瘤缩小的程度超过了化疗/放疗的（新）辅助治疗方案。另外，有时虽然未观察到肿瘤的缩小，但将肿瘤切除后进行病理检测未再发现残存肿瘤细胞仅剩坏死组织通过免疫治疗将肿瘤细胞灭杀至小于10%称之为MPR（major pathological response，主要病理学缓解）。吴一龙教授表示，在纳武利尤单抗的新辅助治疗研究中，均观察到MPR的趋势，因此把纳武利尤单抗推广应用于早期患者是相当有价值的策略。

虽然免疫治疗的疗效优异，但在临床实践中仍有很大一部分患者的医疗需求未被满足，因此我们迫切地希望提高长期生存的比例，同时减轻患者痛苦。吴一龙教授认为，联合治疗是基本策略。既往研究表明免疫治疗联合化疗能提高有效率和生存率，但同时带来了更大的副作用，因此需要根据患者情况权衡是否联合化疗。未来，我们需要开发其他联合方案，如免疫治疗联合抗血管生成药物、免疫联合免疫，或者研发出靶向2个靶点的双特异性抗体（如靶向PD-1和TNFα），以提高有效率和生存率，克服原发性耐药。另外，要克服耐药问题，除了联合治疗，我们还需要研发针对其他免疫靶点的更好更强的免疫治疗药物。