宋勇

教授、主任医师、博士研究生导师

东部战区总医院呼吸与危重症医学科主任
肺癌中心主任
南京大学呼吸病学研究所所长
专业技术三级
中央军委保健委员会会诊专家
南京大学、南方医科大学、第二军医大学、南京医科大学博士研究生导师
解放军医学会呼吸内科专业委员会副主任委员
中华医学会呼吸分会全国委员（中华医学会呼吸分会肺癌学组委员）
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
南京医学会呼吸分会主任委员  
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
《Translational Lung Cancer Research》杂志（PubMed、SCI收录)主编
《中华医学杂志》编委
《医学研究生学报》副主编等国内外学术期刊编委等

CheckMate 078是首个在中国开展、以中国患者（90%）为主的PD-1抑制剂关键、随机Ⅲ期临床研究，今年CSCO大会公布了CheckMate 078的2年随访数据，这是目前我国肿瘤免疫治疗随访时间最长的数据。宋勇教授首先为我们详细介绍了本次CSCO大会公布的更新数据。宋勇教授表示，生存获益是衡量一个药物/治疗方案疗效的关键，在总生存（OS）方面，纳武利尤单抗组相比多西他赛组具有持续的获益，2年OS率分别为28%和18%；在作为疗效评价重要指标的客观缓解率（ORR）方面，纳武利尤单抗组也显著优于多西他赛组（18% vs 4%）；另外，对纳武利尤单抗存在客观应答的患者中有39%在2年时仍持续应答（DOR），而多西他赛组患者2年时仍持续应答的比例为0%。解读数据可以发现纳武利尤单抗组患者不但在有效率与长期生存率方面较化疗组获得了显著的提升，而且纳武利尤单抗治疗一经显示有效，则疗效有很大的机会保持超过2年，充分展现了纳武利尤单抗的长期疗效。综合CheckMate 078的研究结果，明确证实了纳武利尤单抗在肺癌二线治疗中的有效性及长期生存获益。

刚结束不久的WCLC大会公布了CheckMate 017/057全球研究的5年生存汇总分析，这也是免疫治疗在NSCLC治疗中最长随访时间的Ⅲ期临床研究，结果显示纳武利尤单抗组和多西他赛组的5年OS率分别为13.4%与2.6%，接受纳武利尤单抗治疗的患者5年OS相比化疗提高了5倍，而且随访2年时从纳武利尤单抗治疗中获益的患者，其5年持续获益率明显提高。而比较CheckMate 078与CheckMate 017/057汇总数据发现两者之间具有一致性，纳武利尤单抗治疗组2年OS率分别为28%和27%。宋勇教授认为，CheckMate 017/057研究的5年长期生存数据对于CheckMate 078具有很好的预测作用，预示着中国人群同样能从纳武利尤单抗治疗中获得更长期的生存获益。

谈及非小细胞肺癌（NSCLC）二线免疫治疗的现状时，宋勇教授感慨，“在过去，化疗是驱动基因阴性NSCLC二线治疗的金标准，可以考虑紫杉醇、多西他赛等化疗药。多年来，这一金标准从未被打破，直到多项免疫治疗研究数据的公布，尤其是CheckMate 078研究的2年生存数据最新出炉，我们可以确定地说：免疫治疗时代已经到来。如今，免疫治疗在二线已确立了标准治疗地位，甚至向一线治疗发起挑战”。然而，在临床实践中，中国接受二线免疫治疗的患者并不多，宋勇教授认为其中的主要原因包括：医生与患者对免疫治疗的认知不足，二线免疫治疗的观念仍不够深入人心；免疫治疗进入中国才第二年，临床实践经验仍需积累；部分医生对免疫治疗的安全性问题仍有顾虑；从卫生经济学角度，药物价格、可及性、是否进入医保等也限制了医生与患者的选择。但是，宋勇教授对二线免疫治疗充满信心，随着治疗观念和政策的改变，相信纳武利尤单抗二线免疫治疗的标准治疗地位将愈发坚实，未来还将会成为二线治疗的金标准。 

虽然纳武利尤单抗在中国的临床应用已超过1年，但真实世界数据仍然不多，为此宋勇教授提倡，临床工作者应该联合起来，为我国积累自己国人的数据，除了回顾性研究，我们还需要开展更多前瞻性的临床研究和真实世界研究。

由于作用机制与化疗、靶向治疗完全不同，免疫治疗需要借助机体的免疫系统作战，因此免疫治疗的应用时机相当重要。对于不同疾病分期的患者，例如早期患者、局部晚期患者、晚期患者，如何制定相应的治疗方案？宋勇教授分析道，免疫治疗可考虑贯穿肿瘤治疗的全过程，对于早期患者，基于当前免疫新辅助治疗（NADIM、NEOSTAR等）的初步研究结果，上述以纳武利尤单抗单抗为基础的免疫新辅助治疗，无论从客观缓解率还是病理学缓解率来看，其疗效均优于传统的新辅助治疗，尤其是免疫联合化疗的新辅助方案能取得更高的客观缓解率和病理学缓解率，后续需要关注的是优秀的缓解率是否能真正转化为生存优势（PFS、OS的延长）；对于局部晚期患者的治疗，放化疗与免疫治疗在作用机制上具有协同作用，当前研究进展也显示放化疗同步/序贯免疫治疗具有显著的疗效优势；对于晚期患者，现有研究证据已显示免疫单药二线治疗明显优于化疗，那么一线免疫治疗又将有怎样的疗效？是否能为晚期患者带来更长生存获益？化疗作为传统抗肿瘤治疗手段，一直以来是EGFR/ALK阴性NSCLC的一线标准治疗，但化疗存在毒性较大、剂量受限等问题，疗效受到大大制约。而肺癌一线免疫联合治疗是当前的研究热点，尤其是大家特别关注的CheckMate 227研究，当前研究结果表明纳武利尤单抗联合低剂量Ipilimumab一线治疗PD-L1阳性的晚期NSCLC带来显著生存获益，该研究也提示我们在未来EGFR/ALK阴性的NSCLC的一线治疗会迎来“去化疗”（chemo-free）的时代。未来临床中实现疗效上超越化疗，而且更加安全耐受的“去化疗”治疗并不是梦想。最后，宋勇教授特别指出，我们要应用免疫治疗这把好剑，还必须在关注疗效的同时要密切监测其安全性，特别是长期治疗所带来的安全性问题。

最后，宋勇教授与我们展望了未来免疫治疗的发展趋势。首先，免疫治疗将逐渐从后线走向前线、从二线走向一线。第二，联合治疗将成为肿瘤治疗的主流，除了免疫治疗联合化疗，还有免疫联合免疫、抗血管生成药物等治疗方案在将来均有望超越其他联合或单药治疗方案。第三，更多新药的相关临床研究正在开展中，如PD-1抑制剂联合TGF-β抑制剂或CD40等等，与免疫治疗相关的细胞因子的单抗，未来两三年将有相关产品完成临床研究并走向临床实践。最后，在精准医学时代，我们需要更好地筛选免疫治疗获益人群，当前PD-L1表达作为生物标志物的表现不尽人意，而TMB也尚未确定，我们只有更全面深入地研究免疫微环境与机体免疫状态的关系，才能更有的放矢地实现精准免疫治疗。关于精准免疫的生物标志物很可能不是单个的指标，而是一组生物标志物，而且需要进行全面动态监测才能实现更为精准的免疫治疗。