患者，男，62岁，5个月前开始出现缓慢进展的中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，骨髓原始细胞11%，不伴明显发育异常，细胞遗传学正常，部分基因的下一代测序（NGS）检查为阴性。因持续全血细胞减少拟诊MDS，再次骨髓检查见骨髓整体增生减低（30%）伴红系轻度过度增生，无明显发育异常，人工计数原始细胞10%～15%，流式细胞检查发现异常原始细胞克隆16%，原始细胞表达的异常免疫表型包括CD34、CD117、CD13、CD33、CD123、CD38和HLA-DR（图1A），常规核型为男性二倍体46，XY（20个中期细胞），MDS FISH检测组合结果为阴性，NGS检测到DDX41 p.D140fs突变和DDX41 p.R525H突变，后者的VAF很低（＜5%），此外还存在意义不明的ETV6 p.Y10C变体，进一步遗传学检测证实DDX41 p.D140fs突变为胚系突变。患者最终诊断为MDS-EB-2，初始患者拒绝治疗，4个月后同意治疗时重复骨髓检查，再次证实存在15%的克隆性原始细胞，骨髓增生明显活跃（60%）。

患者不愿意采用去甲基化标准治疗联合异基因干细胞移植，遂来那度胺10mg/d，第1-21天，28天一周期方案治疗。来那度胺治疗后，血细胞计数逐步提高（图1C），4个月时重复骨髓检查为增生明显活跃（90%），巨核细胞明显增生，红系明显增生，罕见多系发育异常，嗜酸性粒细胞轻度增多，原始细胞3%，浆细胞轻度增多，二倍体核型，未检测到DDX41 p.R525H突变，流式细胞检查未见异常细胞（图1B）。继续来那度胺单药治疗，无不良事件发生。

（A）诊断时骨髓活检形态学显示红系为主，间质增多，CD34染色证实原始细胞增加（～15%），骨髓涂片显示三系轻度增生异常，原始细胞增多；（B）单药来那度胺治疗4个月后骨髓形态学显示增生明显活跃（～90%），巨核细胞明显增生，仍有轻度三系增生异常，偶见原始细胞；（C）来那度胺治疗后的白细胞、红细胞和血小板计数；（D）患者家系

DDX41基因属于DEAD/H-box RNA 解旋酶家族，在MDS、急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤和各种淋巴瘤中突变率～1%，DDX41基因与mRNA剪接、天然免疫和核糖体生成有关，突变可导致RNA剪接缺陷和抑癌基因失活，亦可使STING通路和对外源DNA反应的干扰素失活，最终导致核糖体组装和蛋白质翻译失调，形成疾病。临床前模型显示，DDX41基因敲除可致细胞增殖增加，分化阻滞。白种人常见的DDX41突变包括pM1I或N末端移框重复（p.D140Gfs）。恶性血液病时，～50%病例的等位基因发生DDX41体突变（最常见为p.R525H突变），但变异等位基因频率（VAF）较低，可视为疾病启始过程的“双打击”事件，其他基因获得性体突变相对少见。

携带DDX41胚系突变的MDS/AML患者中位发病年龄62岁，与新发MDS/AML相似，多数患者表现为白细胞减少、骨髓增生减低、红系增生明显活跃和正常二倍体核型。DDX41位于5q35染色体，25%的del（5q）患者存在DDX41基因缺失，del（5q）患者通常对来那度胺有治疗反应。几项回顾性分析显示，单纯DDX41突变Polprasert最先描述了DDX41遗传性突变与白血病易感综合征相关，并对来那度胺有独特的治疗反应，其描述的孪生兄弟均携带DDX41胚系变体（c.T1187C；p.I396T），疾病表现为难治性贫血伴多系发育异常，来那度胺治疗后，患者成功脱离输血依赖。在缺少del（5q）情况下对来那度胺有良好的治疗反应，这促进了进一步研究。

研究显示，19例携带或不携带del（5q）患者， 进行DDX41体突变评估，并将其与来那度胺治疗反应进行关联，结果显示，DDX41突变或低表达患者具有较高的治疗反应率（78%和20%，p=0.02），7例DDX41杂合突变或缺失患者，57%对单药来那度胺有治疗反应。另一项单中心回顾性队列研究中，采用NGS对139例MDS或其他髓系恶性肿瘤分析用以预测来那度胺治疗反应，结果显示，DDX41突变和正常细胞遗传学时患者采用来那度胺治疗反应增加，预测准确度82%。本文患者证实，高危MDS-EB-2携带DDX41胚系突变患者对来那度胺单药也有治疗反应。上述结果充分表明，基因检测的重要性在于，不但能发现遗传易感突变，且有助于个性化的治疗选择。