图1. NMPA正式批准丹麦DAKO公司生产的PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）PD-L1 IHC 22C3 pharmDx上市

该试剂盒的预期用途为“本试剂盒用于定性检测中性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的PD-L1蛋白，辅助鉴别可使用 KEYTRUDA^®（pembrolizumab 帕博利珠单抗）治疗的NSCLC患者。"

该试剂盒的获批在国内创造了两个记录：第一，DAKO 22C3是国内首个正式获批应用于临床诊疗的PD-L1检测试剂盒；其二，DAKO 22C3是国内首次批准PD-1免疫检查点抑制剂类药物伴随诊断的检测试剂盒。

作为一种体外诊断技术, 伴随诊断有助于确定最有可能针对某种治疗药物产生应答的患者群体。目前共有五种PD-L1免疫组化检测试剂盒/抗体在美国获批上市（ 22C3、28-8、SP263、SP142和73-10），但至今唯有DAKO 22C3是被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为伴随诊断的PD-L1检测试剂盒（其它PD-L1检测试剂目前均仅为补充诊断）。

DAKO22C3是目前NordiQC^[i] (北欧免疫组化质量控制机构) 通过率最高的抗体；同时，也因为其伴随诊断的重要角色，目前在使用其它PD-L1检测试剂盒（比如28-8和SP263）时，都以DAKO 22C3试剂盒作为一个标准来比对。 

近四年来，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗药物（以下简称”PD-1/PD-L1单抗“）为恶性肿瘤治疗带来了颠覆性的革命，但这些药物单药治疗的总体应答率仅在20%左右，仅有部分患者可从中获益。伴随诊断可帮助医生筛选出最有可能从PD-1/PD-L1单抗治疗中获益的人群。

大量研究结果显示，PD-L1表达的高低与免疫治疗的疗效密切相关：PD-L1表达越高，免疫治疗给非小细胞肺癌患者带来的获益也就越高。 

来自KEYNOTE-042和KEYNOTE-189的研究结果都显示，PD-L1表达的高低与免疫治疗的疗效密切相关： 无论是单药一线治疗NSCLC，还是联合化疗治疗非鳞NSCLC， PD-L1表达越高，免疫治疗给非小细胞肺癌患者带来的获益也就越高。因此，PD-L1的检测十分重要。

表1. KEYNOTE-042 临床研究的PD-L1分层研究结果显示，帕博利珠单抗单药一线治疗无EGFR/ALK驱动基因突变的NSCLC （包括鳞和非鳞NSCLC)带来的OS获益程度与PD-L1表达成正相关，PD-L1表达越高，OS获益越大，死亡风险降低幅度越大。

图2. KEYNOTE-189研究中的PD-L1分层OS数据结果显示，PD-L1表达越高，帕博利珠单抗联合含铂化疗方案一线治疗非鳞NSCLC带来的总生存获益越大。

目前， PD-L1表达水平评估是目前临床研究和验证最广泛，认可度最高的PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测标志物。 

2019年4月，美国 FDA基于KEYNOTE-042大型III期临床研究结果，批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的III期不可手术，或不适合放化疗治疗，或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案。

自2015年开始，DAKO 22C3已相继被FDA批准作为帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞癌和食管鳞癌的伴随诊断。

表2. 美国FDA批准需要进行PD-L1检测的帕博利珠单抗适应证

由广东省人民医院终身主任，广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长的吴一龙教授牵头开展的KEYNOTE-042研究中的中国亚组和中国扩展人群的研究结果将在即将召开的世界肺癌大会上（9月7日-10日）发布。 

基于KEYNOTE-042研究结果，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的III期不可手术、或不适合放化疗治疗、或转移性NSCLC的适应证申请也已于2018年年底递交NMPA，有望在今年获批，成为国内第一个要求DAKO 22C3检测作为伴随诊断的肿瘤免疫治疗适应证。

今年8月19日，中国国家药监局药品评审中心（CDE）官网显示已受理帕博利珠单抗注射液二线治疗食管癌的新适应证申请。今年7月31日，美国FDA基于KEYNOTE-181研究结果，批准帕博利珠单抗单药二线（或后线）治疗复发的局部晚期或转移性PD-L1表达阳性（CPS≥10）的食管鳞癌。

图3. 22C3作为帕博利珠单抗单药二线治疗食管鳞癌的伴随诊断试剂

注：[i] 成立于2003年1月的Nordic immunohistochemical Quality Control（北欧免疫组化质量控制机构）， 简称NordiQC，是欧洲一个非赢利的免疫组化质量评估机构，被国际公认为是免疫组化质量保证的领导者和权威性的病理实验室认证组织。

声明：本文章观点仅代表作者个人观点，不代表本平台观点。