化疗作为肿瘤的常用治疗手段，在多种肿瘤的治疗中具有重要地位，而前列腺癌曾被认为是一种对化疗不敏感的疾病。1988-1992年间，先后有26种化疗药物被用于前列腺癌，单药化疗的总体有效率仅8.7%，中位总生存期仅为10～12个月¹。

2004年TAX327研究²结果的发表，改变了这一现状。研究结果显示，多西他赛一线化疗显著延长转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的总生存期（OS），该研究也奠定了多西他赛化疗在mCRPC治疗中的地位。

目前多西他赛不仅是mCRPC的标准疗法，也是转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）的标准疗法，同时在局部高危前列腺癌的治疗中也作为手术及放疗的辅助手段得到应用。今天我们特邀复旦大学附属华东医院泌尿外科的孙忠全教授权威解读化疗在前列腺癌治疗中的定位。

               

孙忠全

教授

华东医院 国家药物临床研究机构-泌尿外科专业组 负责人
中国抗癌协会 泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会 委员
中华泌尿外科学会 中国前列腺癌联盟理事

TAX327研究首次证实了化疗对前列腺癌患者具有生存获益。TAX327研究^2,3是一项全球性多中心随机开放性Ⅲ期研究（患者入组时间为2000年3月至2002年6月），最终随访结果显示，与米托蒽醌相比，多西他赛每3周方案使患者的OS延长了 2.9个月：多西他赛组中位OS为19.2个月，米托蒽醌组为16.3个月（HR=0.79，95% CI 0.67～0.93，P=0.004）。

多西他赛用于前列腺癌治疗的中国注册临床研究⁴证实了多西他赛在中国mCRPC患者的获益，多西他赛组的中位OS为21.88个月，较米托蒽醌组的13.67个月延长了8.21个月（HR=0.63，95% CI 0.46～0.86，P=0.0011）。此外，多西他赛组的PSA反应率（35.11% vs. 19.39%，P=0.0155）及疼痛缓解率也显著高于米托蒽醌组（61.11% vs. 23.08%，P=0.0011）。

对于首次应用多西他赛化疗疗效较好的mCRPC患者，再次应用多西他赛依然具有生存获益。一项随机对照研究⁵中，250例未经化疗的mCRPC患者随机接受骨化三醇（DN-101）+多西他赛或安慰剂+多西他赛治疗。若患者的PSA水平降低≥50%且≤4 ng/ml，则可暂停治疗；若PSA升高≥50%且≥2 ng/ml，则恢复治疗。结果显示，18%的患者为间歇治疗。首次化疗中位持续时间为18周，首次治疗假期结束恢复治疗后，45.5%的患者假期后基线PSA降低≥50%，45.5%的患者其PSA稳定12周以上，仅9.1%的患者出现疾病进展。该结果表明部分患者多次治疗中断间期后仍然对多西他赛敏感，多西他赛再应用可使部分患者获益。

另一项回顾性研究⁶也证实了多西他赛再应用的获益。该研究对270例一线多西他赛治疗疗效好的mCRPC患者进行了分析，所有患者的中位无进展间期（PFI）为6个月。复发后，82.5%的患者再次接受多西他赛治疗，其他患者接受非紫杉类治疗方案。结果发现，多西他赛再应用组的PSA 反应率显著更高（40.4% vs. 10.6%, P<0.001），且症状缓解率具有更高的趋势（P=0.054）。

此外，对于神经内分泌分化mCRPC患者，可应用多西他赛联合铂类化疗治疗。研究显示，多西他赛联合顺铂治疗神经内分泌分化mCRPC的PSA反应率为48%，PFS达8个月⁷。

基于多西他赛在mCRPC中的多个研究结果，EAU、NCCN等指南均推荐含多西他赛方案用于mCRPC治疗。

鉴于多西他赛对mCRPC的显著生存获益，研究者们对其在mHSPC中的疗效进行了探讨。CHAARTED研究⁸发现，与单纯ADT相比，新诊断mHSPC患者进行ADT时联合应用多西他赛（75 mg/m²，Q3W，共6个周期）的OS延长了10.4个月（57.6个月vs. 47.2个月，P=0.0018），且在高肿瘤负荷（内脏转移(淋巴结以外)和/或骨转移、至少4处骨转移病灶、其中1处必须位于脊柱或骨盆外）的患者中效果更为明显，OS延长了16.8个月（51.2个月vs. 34.4个月，P=0.001），证实早期内分泌治疗基础上联合多西他赛使得广泛转移的前列腺癌患者显著获益。

GETUG-AFU 15 研究⁹（n=385）证实，与ADT相比，ADT+多西他赛可使mHSPC的PFS显著延长（23个月 vs. 13个月，P=0.0052），且具有降低高负荷患者死亡风险的趋势（中位OS：39.8个月 vs. 35.1个月，P=0.1）。

STAMPEDE研究¹⁰也得出了与CHAARTED研究类似的结果。该研究纳入开始内分泌治疗的高危局部晚期或转移性前列腺癌共2962例，其中1184例接受标准方案（SOC）治疗，592例接受多西他赛+SOC治疗，中位随访43个月。与SOC组相比，多西他赛+SOC组的中位OS（77 vs. 67个月；HR=0.76，95% CI 0.63～0.91；P=0.003）和中位无失败生存期（FFS；37 vs. 21个月；HR=0.62，95% CI 0.54～0.70；P<0.0000000001）显著更长。

尽管目前多西他赛尚未获批用于治疗mHSPC的治疗，但基于以上研究，指南认可ADT+多西他赛在mHSPC治疗中的价值，多个指南推荐ADT+多西他赛作为适合化疗的mHSPC患者的一线治疗方案^11,12。

近年来研究者们对化疗在局部高危前列腺癌中的作用也进行了探讨。局部高危前列腺癌并没有单独的定义，目前是根据T、N分期，Gleason评分和PSA来定义的。EAU指南对高危的定义为PSA>20ng/ml或GS>7或cT2c，或任何PSA任何GS cT3-4/cN+¹³。

GETUG-12研究¹⁴对接受局部治疗（放疗或手术）的局部高危前列腺癌患者应用化疗作为新辅助治疗的疗效进行了探讨。413例患者随机接受ADT联合多西他赛+雌氮芥化疗或仅ADT治疗。结果显示，加用化疗延长了患者的无复发生存期（中位RFS 11.6月vs. 8.1月，HR=0.71，P=0.0109）。

在RTOG 0521研究¹⁵中，局部高危前列腺癌患者在进行ADT联合放疗时加用多西他赛化疗较不加用化疗提高了4年OS率（93.3% vs. 88.7%）和6年无病生存率（DFS；65.4% vs. 54.9%），减少了病灶转移（6年远处转移率分别为9.1%和14%）。

一项Meta分析¹⁶发现多西他赛用于局部高危（M0）前列腺癌辅助治疗显著提高了无失败生存期（HR=0.70，95% CI 0.61～0.81，P<0.0001），相当于将4年治疗失败率降低了8%。

随着越来越多的证据显示化疗对前列腺癌具有良好的治疗效果，化疗已成为前列腺癌的主要治疗方法之一。多西他赛不仅能给mCRPC患者带来显著的生存获益，而且应用于前列腺癌更早期阶段也具有良好的治疗效果，成为前列腺癌的基础治疗药物之一。在适合化疗的患者中合理应用多西他赛化疗可使患者的获益最大化。