为此，哥伦比亚大学的一支研究团队利用细菌设计了一种巧妙的策略。他们把大肠杆菌改造成递送免疫治疗药物的“特洛伊木马”，协助免疫系统从内部攻破肿瘤。多种肿瘤模型的实验显示，这种细菌能使肿瘤快速消退，还能抑制转移和远端病变。相关论文最近在《自然》子刊Nature Medicine在线发表。

在恶性肿瘤内部，缺氧坏死的区域对于有些细菌来说，是一个富有吸引力的环境，它们可以藏身于此快乐生长。细菌的这种特点吸引了一些科学家的注意：既然细菌可以跑在肿瘤里定居，让它们顺便执行一些新的任务怎么样？

生物医学工程学家Tal Danino教授与Nicholas Arpaia教授等同事选取了一种不会致病的大肠杆菌进行改造。就像编写计算机程序那样，他们在基因层面给细菌编程，通过修改DNA，让这些大肠杆菌到达肿瘤生长区域后执行两项任务。

一项任务是让大肠杆菌们生长到一定数量后自我毁灭。这么做一方面可以控制数量，避免它们在身体其他部位造成严重破坏，更重要的一方面是可以在肿瘤生长处释放出细胞内的物质。

释放出来的纳米抗体就是研究人员给大肠杆菌设计的另一项任务。纳米抗体是一种来源于骆驼类动物的抗体片段，相比普通的抗体，它只有单个蛋白域组成，具有分子量低、与抗原结合率高的优点。

在这项研究中，细菌释放出的纳米抗体特异性地结合肿瘤细胞表面的CD47蛋白。肿瘤细胞通过CD47向免疫系统发出“别吃我”的信号，可以避免被巨噬细胞吃掉。阻断CD47就相当于关闭这个信号，让巨噬细胞认清肿瘤细胞真面目，进而将之清除。

由于CD47在很多癌细胞表面大量表达，它最近已成为热门的治疗靶点。但CD47并非癌细胞专属，全身用药阻断CD47的话，杀敌的同时就容易自损。这时，靠细菌局部释放的纳米抗体就显现出了优势。“我们设计的细菌只在肿瘤内部靶向CD47，就可以避免全身用药时会引起的不良反应。”这项研究的第一作者、博士生Sreyan Chowdhury解释说。

经过改造的大肠杆菌会自行裂解，释放出靶向肿瘤细胞CD47的纳米抗体（图片来源：参考资料[1]）

为了测试这种工程细菌的临床效果，研究团队首先给淋巴瘤小鼠注射了细菌。由于免疫系统受到刺激，不释放纳米抗体的细菌一开始也会让肿瘤生长速度有一定放缓，但这种抑制效果最终并不明显。然而，释放纳米抗体的细菌注入小鼠瘤内后，短短10天内，肿瘤就被快速清除！到30天时，这些小鼠没有出现在对照组中常有的肝转移现象。而且，绝大部分受到治疗的小鼠能存活90天以上；相反，对照组小鼠不到40天内全部死亡。

注射这种改造的细菌能使肿瘤快速消退，抑制转移，并延长生存期（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究团队进一步扩大了测试范围。他们选择了三阴性乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型，这两种癌症在临床上都属于棘手的恶性肿瘤。在小鼠体内注射了改造的细菌后，肿瘤生长速度都出现了明显的放缓，在三阴性乳腺癌小鼠中同样降低了转移的发生率。

不仅接受注射的治疗侧出现积极的结果，令研究者感到惊喜的是，随着免疫反应得到增强，在肿瘤小鼠未经注射的另一侧，也就是远端肿瘤，也出现了生长放缓的现象。也就是说，“采用工程细菌治疗，在肿瘤内激发的特异性T细胞还可以在全身迁移，对付远端的肿瘤。”作者解释。

工程细菌不仅对原发部位有治疗效果，还会通过全身迁移的T细胞治疗远端肿瘤（图片来源：参考资料[1]）

100多年前，威廉·科莱（William Coley）医生在给癌症患者注射细菌或细菌产物后发现，有一小部分患者的肿瘤尺寸会缩小。然而，当时人们并不知道原理，也无法控制细菌，治疗带来的毒性使这样的尝试无法继续下去。

如今，借助不断创新的科学技术，科学家们终于可以让细菌更加安全、有效、可控地发挥作用，有望成为抗癌小助手，造福患者。