空军军医大学唐都医院的张贺龙教授和首都医科大学附属北京胸科医院的张树才教授致开场辞，张贺龙教授表示，ALK重排被称为“钻石突变”，虽然是小众人群，但其治疗足够精准，药物层出不穷，对其治疗的选择需要共同探讨。张树才在开场中指出，目前对于ALK重排患者，有了更多的治疗选择，第一代的克唑替尼显著延长了患者的总生存时间（OS），第二代的药物尽管显著延长了无进展生存期（PFS），但仍存在许多未知和疑问，在治疗选择上需要综合考量PFS和OS。在今天的会议上，青年才俊们将采用辩论的形式展开热烈讨论，值得大家期待。

空军军医大学唐都医院 张贺龙 教授

首都医科大学附属北京胸科医院 张树才 教授

在辩论开始前，来自空军军医大学西京医院的张红梅教授对ALK通路进行了系统盘点。张教授介绍到，精准医学的发展使NSCLC患者实现长期生存，对于ALK靶点，ALK抑制通过恢复细胞凋亡，以及抑制肿瘤细胞生长和增殖，促进了肿瘤细胞的死亡，从第一代到第三代，ALK抑制剂的应用使患者的生存时间显著提高。另一方面靶向治疗耐药是不得不面临的问题，克服ALK抑制剂耐药问题，需要增加靶点的效能和选择性，根据疾病的生物学特点，优化药物特性（如中枢神经系统进展）和利用临床前研究和临床研究阐明和探索耐药的分子机制。

转化研究提示，确定每一个ALK-TKI的耐药突变特征对合理的ALK-TKI序贯顺序非常重要，第三代ALK抑制剂耐药后的治疗仍需要更多探索。展望未来，对于ALK阳性NSCLC，如何进行治疗的布局，使患者获得更长的OS，仍需要不断地探讨，但不管如何，ALK抑制剂的应用，切切实实地让ALK阳性NSCLC逐渐转变为慢性疾病，未来可期。

空军军医大学西京医院 张红梅 教授

辩论即将开始，大战一触即发，来自陆军军医大学西南医院的周向东教授作为辩论主持嘉宾简要介绍了辩题和辩论流程，辩论赛分为针锋相对、精准奇袭、精准狙击和点石成金4个环节。

陆军军医大学西南医院 周向东 教授

紧接着双方辩手隆重登场。

特工A队（一代first）：中国人民解放军总医院的燕翔医生、河南省肿瘤医院何振医生、北京协和医院赵静医生以及中国医学科学院肿瘤医院汪麟医生。

特工B队（二代upfront）：常州市第一人民医院李翀医生、西安交通大学第一附属医院田涛医生、西安交通大学第一附属医院李硕医生、山东大学齐鲁医院季翔医生。

特工A队：汪麟、赵静、燕翔、何振

特工B队：李翀、田涛、李硕、季翔

河南省肿瘤医院的何振医生首先带来“克唑替尼Upfront，建立ALK阳性NSCLC长期生存基准”，并从以下4个方面展开陈述：

1）经济优化选择：在临床治疗决策中，经济是临床治疗策略选择的一大考量因素。一项来自中国的药物经济学研究分析显示，与克唑替尼相比，在中国当前WTP（willingness-to-pay）门槛值下，阿来替尼具成本效果优势的可能性是4%。尽管阿来替尼用于ALK阳性患者一线治疗可以显著延长PFS和CNS进展时间，但鉴于其较高的治疗花费，不太可能成为中国ALK阳性NSCLC中成本效益好的治疗选择。同时从ALEX研究PFS曲线看到，阿来替尼组约35%的患者在1年内出现疾病进展，由此引发地后续治疗方案、患者心理、医患沟通等问题均值得大家思考。

2）疗效——1+2 vs 2：对于ALK阳性晚期NSCLC患者治疗的最优排兵布阵一直是临床关注的问题，目前有1+2 vs 2两种治疗模式，临床上序贯第二代ALK-TKI的疗效、序贯比例、1+2 vs 2 疗效对比是大家比较关注的问题。既往真实世界的研究数据显示，克唑替尼耐药后序贯阿来替尼在亚裔人群中的客观缓解率（ORR）高达89.2%。J-ALEX研究中，克唑替尼组序贯阿来替尼治疗的患者比例达到83.7%。与此同时，“1+2”序贯治疗模式可以带来长期生存，2018年WCLC上，一项日本回顾性研究克唑替尼序贯二代ALK TKI治疗持续时间达47个月。在2019年ASCO大会上，一项来自日本的真实世界研究分析了840例ALK阳性NSCLC，对比了克唑替尼序贯阿来替尼和阿来替尼两种治疗模式，主要研究终点为至治疗失败时间（TTF：综合了药物的有效性和耐受性特征，是综合的临床终点），结果显示，克唑替尼序贯阿来替尼组和阿来替尼组的TTF分别为34.4个月和27.2个月。

3）耐药和长期治疗策略：第二代ALK-TKI的耐药机制与第一代不同，研究显示，第二代ALK激酶突变比例增加，此外第二代TKI治疗进展后40%左右的ALK耐药野生型患者对第三代lorlatinib不敏感。2019年ASCO年会上报道称，一线选择第二代ALK-TKI进展后一半患者失去ALK通路依赖，后续如何治疗成为临床难题。

4）克唑替尼是ALK阳性NSCLC长期生存基准：来自多项回顾性分析的数据显示，克唑替尼序贯后代ALK抑制剂治疗，中位OS最高可达89.6个月，已有3项大样本回顾性数据证实序贯治疗中位OS超越7年。因此，克唑替尼序贯治疗模式，建立了ALK阳性晚期NSCLC生存基准。

河南省肿瘤医院 何振 医生

紧接着西安交通大学第一附属医院的田涛医生作为二代upfront代表带来“ALK治疗之路，二代upfront”。并从以下6个方面展开陈述：

1）转化医学新标杆：3D结构的优化提高了阿来替尼与ALK的结合力与选择性。在ALEX研究中，阿来替尼的缓解率达到82.9%，且有效患者肿瘤缓解深度更深，这也预示着患者有更好的PFS。

2）生存的巅峰之作：ALEX研究中，阿来替尼组的中位PFS达到34.8个月，且在J-ALEX研究和ALESIA研究中均证实了这一疗效数据，日本真实世界更是达到40个月，这也是目前TKI取得最长PFS数据。基于ALEX研究，NCCN、CSCO和ESMO指南均推荐阿来替尼作为ALK阳性NSCLC治疗的优先选择。来自真实世界的数据显示，克唑替尼一线治疗后，ALK阳性患者取得长期生存的重要原因是因为后续接受了第二代ALK-TKI治疗。

3）血脑屏障，我不怕：脑转移是ALK阳性患者治疗的挑战，阿来替尼不会被主动泵出血脑屏障，对基线有/无脑转移患者均可以显著延长PFS，同时还可以显著降低CNS进展风险。

4）全程管理，生存更长：阿来替尼耐药后明确突变患者，劳拉替尼治疗ORR达到 69%，PFS 达到11个月。

5）低毒无忧，乐享生活：ALEX研究中，阿来替尼组的安全性优于克唑替尼组，且患者报告的临床结局显示阿来替尼表现更佳。

6）价廉质优，不二之选：对ALEX研究中，患者从进展发生至死亡的全部治疗费用比较显示，疾病进展后的费用比克唑替尼一线治疗节约费用39%。此外，药物经济学分析显示，阿来替尼获得了2.96的QALY，相比于对照组克唑替尼的新增0.88QALY，均优于2018年相关肿瘤谈判药物的中国CEA研究结果。

最后田涛医生对观点进行总结：高效抑制，没有理由不选择；生存最长，没有理由不选择；克服脑转，没有理由不选择；全程管理，没有理由不选择；高效低毒，没有理由不选择；价廉质优，没有理由不选择；二代upfront！

西安交通大学第一附属医院 田涛 医生

精准奇袭环节，台下奇袭团成员针对两队陈述的观点进行提问，发动精准奇袭。中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科杨晟医生向“二代upfront”提问：在ASCO公布的日本840例真实世界研究中，阿来替尼组TTF 27.2个月，中位PFS为40.11个月，如何解释这中间13个月的差距？另一方面，来自南方医科大学南方医院左强医生也向“一代first”队员提问：提出未来阿来替尼进入医保后的药物经济学考量、真实世界一代序贯二代的比例、阿来替尼一线治疗预期的OS与序贯对比等问题。针对奇袭团的提问，队员们从容应答。 

奇袭团 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科 杨晟 医生向特工B队提问

奇袭团 南方医科大学南方医院 左强 医生向特工A队提问

精准狙击环节将辩论推向高潮，双方队员互相提问自由辩论，相互“为难”对方，“火药味”十足，10分钟的时间让人意犹未尽。最后，双方辩友分别进行总结陈词，二代upfront组认为：基于阿来替尼高效、低毒、对脑转移的疗效、耐药后的治疗和患者整个治疗过程中的药物经济学考虑，应该二代先行。一代first组认为：现有的数据证明，只有选择第一代TKI序贯第二代的模式，才能取得最长的OS，此外，来自真实世界的研究显示，第一代序贯二代TKI对比直接选择阿来替尼，可以取得更长的TTF，所以最后还是应当一代先行。

现场投票结果

张贺龙教授对两方队员的表现进行了肯定，周向东教授充分肯定了两组队员作为辩论选手的风采，特别肯定了燕翔和田涛作为最佳选手的表现，并宣布了现场投票结果，结果显示“一代first”更受到大家的支持。张树才教授表示，辩论不论输赢，通过辩论的形式让大家更加深入地了解ALK通路的治疗才是关键，希望大家都能从中获益。