沈波

医学博士、主任医师

江苏省肿瘤医院 / 南京医科大学附属肿瘤医院
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO智慧医疗专家委员会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会委员
江苏省免疫学会转化医学分会候任主委
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会副主委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会常委兼学术秘书
江苏省医学会疼痛学分会委员
江苏省抗癌协会胰腺专业委员会常委      
江苏省免疫学会肿瘤诊疗多学科协作组组长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委
江苏省肿瘤科医疗质量控制中心秘书

               

张琰

留德医学博士 主任医师

德国海德堡大学访问学者
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会青年委员
江苏省免疫学会科普工作委员会委员
江苏省老年学学会肿瘤康复专业委员会秘书
江苏省免疫学会区域与移植免疫专业委员会肿瘤诊疗多学科协作学组秘书
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会胃癌标志物协作组委员

多西紫杉醇为紫杉醇类抗肿瘤药，可与游离的微管蛋白结白，促进微管蛋白装配成稳定的微管，并抑制其解聚,进而干扰细胞有丝分裂以抑制细胞生长，多西紫杉醇已经在多种晚期实体瘤中得到获批。

由于多西紫杉醇的治疗窗非常窄，其药物使用剂量通常依据患者体表面积（BSA），然而患者个体药物代谢机制不同易造成多西紫杉醇治疗中存在显著不同的药代学，并导致药效学上的巨大差异。 

中性粒细胞减少症是多西紫杉醇治疗中常发生的药物毒性。国外报道表明多西紫杉醇血药浓度曲线下面积（AUC）大小与中性粒细胞减少症具有相关性。因此，基于个体药理差异并对多西紫杉醇的血药浓度动态检测，定量调节药物剂量，有助于肿瘤医生为患者提供更加精准的个体化治疗方案，以达到优化药物疗效和降低药物毒性的目的。

本研究对接受多西紫杉醇为基础化疗方案的实体瘤患者进行动态多西紫杉醇血药浓度检测（使用江苏长星医疗科技有限公司生产的多西紫杉醇测定试剂盒），研究其药代动力学参数AUC与中性粒细胞减少症的发生率和药物疗效的关系。

研究纳入接受多西紫杉醇治疗的209例实体瘤患者，其中男性130例，女性79例，年龄20-84岁。患者均经病理学或细胞学确诊，其中非小细胞肺癌59例，鼻咽癌9例，乳腺癌42例，食管癌34例，前列腺癌42例，胃癌23例 (表1)。入组患者需满足KPS评分≥70分，半年内未接受手术治疗，预计生存期>3个月，肝肾心功能及血常规正常，排除对本试验依从性不足的患者。

入组患者分成实验组和对照组，实验组从化疗第二周期起，采用基于多西紫杉醇的药代动力学参数AUC进行剂量调整，对照组一直使用BSA给药剂量。每隔2个周期进行1次疗效评价，如果病情进展或出现不可耐受的不良反应则出组。使用多西紫杉醇血药浓度检测试剂盒（江苏长星医疗科技有限公司）测定多西紫杉醇血药浓度，根据多西紫杉醇用药剂量、滴注时间、结束时间、采血时间和血药浓度检测结果，使用美国Saladax公司提供的多西紫杉醇群体药代动力学模型计算软件，计算药代动力学参数AUC值。

表 1 实验组与对照组的一般资料

100例对照组患者基于BSA给药后，第一周期的多西紫杉醇血药浓度AUC为0.5-5.3（1.96±0.81）mg.h/L，第二周期多西紫杉醇血药浓度AUC为0.7-4.7（1.90±0.66）mg.h/L，到第六周期的多西紫杉醇血药浓度AUC 1.8-4.2（2.85±0.59） mg.h/L。随着化疗周期的增加，对照组多西紫杉醇血药浓度均值不断提高，如图1所示。

109例实验组患者在接受第一周期基于BSA给药后，多西紫杉醇血药浓度分布较散，AUC为 0.5-5.1（1.87±0.87）mg.h/L，落在治疗窗的患者比例为36.70%。从第2周期开始至第6周期，多西紫杉醇用药剂量按照前一周期血药浓度AUC值进行相应的剂量调整，至第6周期多西紫杉醇血药浓度AUC 为1.4-3.1（2.27±0.43）mg.h/L，落在治疗窗的患者比例提升到63.89%。如图1所示。

图1 对照组和实验组患者第一至六周期DTX AUC分布

化疗第一周期到第三周期期间，对照组与实验组间出现3级及以上中性粒细胞减少症的发生率无差别；从第四周期开始，对照组和实验组间的中性粒细胞减少症的发生率开始出现显著差异。第四周期两组间3级及以上中性粒细胞减少症的发生率为49.41% 和34.07% ( P= 0.039) 。第五和第六周期中，对照组和实验组间中性粒细胞减少症的发生率分别为56.34% 和36.14% ( P= 0.012)，68.33%和38.89% ( P=0.001), 如图2所示。

图2 对照组与实验组第一至六周期中性粒细胞减少症的发生率对比

每两周期治疗后进行CT影像评估近期疗效，如表2所示。对照组患者中，获得PR有 34人，SD 有38人，PD 有28人；实验组患者中，获得PR 有40人，SD有 53人，PD有 16人。临床获益率在对照组为72.00%，实验组为85.32% (P=0.018)，两组间临床获益率有显著差异。

表2 对照组与实验组疗效评估表

本研究发现基于多西紫杉醇血药浓度动态检测的给药方式能显著降低中性粒细胞减少症发生率和提高治疗的临床获益率，为未来更加精准的使用多西紫杉醇个体化化疗方案提供了有价值的临床信息。

图：在ASCO展台上，多位专家跟该团队进行深入讨论，针对多西紫杉醇血药浓度监测与个体化方案的制定提出了一些问题

致谢：感谢江苏英科新创医学科技有限公司在该研究提供检测的技术支持，感谢思路迪医学部在该研究数据整理中给予的帮助！