目前，一代、二代、三代EGFR-TKI并存，用药选择不断增加，如何“排兵布阵”以获得最理想的生存获益，受到临床医生的广泛关注。目前主要有两种观点：①一线就选用无进展生存期（PFS）最长的药物；②根据各代EGFR-TKI不同的耐药机制，制定合理的序贯治疗方案。

达可替尼的上市，会给EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗策略带来哪些影响？让我们来听东部战区总医院的宋勇教授如何分析。

               

宋勇

教授、主任医师、博士生导师

东部战区总医院呼吸内科主任，肺癌综合诊治中心主任
南京大学呼吸病学研究所所长
南京大学、南京医科大学、南方医科大学、第二军医大学博士及硕士研究生导师 ，东部战区总医院博士后导师
全军呼吸内科专业委员会副主任委员
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
中华医学会呼吸病学分会全国委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
肺癌MDT专家委员会副组长
国际肺癌研究组织（IASLC）委员
中央军委保健委员会会诊专家
Translational Lung Cancer Research（ESCI, PubMed收录）主编，Journal of Thoracic Disease（SCI）和Military Medical Research（PubMed收录）编委，以及《医学研究生学报》《中国肺癌杂志》《中华肺部疾病杂志》《中华医学杂志》等多本杂志的副主编和编委

采访视频

目前，一代、二代、三代EGFR-TKI均已获批上市，临床医生有了更多的选择。一代药物数量较多，用药经验也较丰富，包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；二代TKI包括阿法替尼和新上市的达可替尼；三代TKI为奥希替尼，如何“排兵布阵”以获得最理想的生存获益，是肿瘤科医生需要思考的问题。

目前，一代药物之间的头对头研究结果显示，PFS和OS之间未见显著差异。而二代TKI较一代，无论在PFS还是OS方面，均有一定程度的改善。尤其是ARCHER 1050研究显示，达可替尼组患者的中位PFS较吉非替尼延长5.5个月，OS延长7.3个月。而三代TKI奥希替尼如果作为一线用药，其OS数据结果如何，十分期待今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会期间FLAURA研究结果的公布。

根据目前的循证学依据和用药情况来看，一代TKI序贯三代的临床应用较多，一线使用二代TKI，发生耐药后，对发生T790M突变的患者序贯三代TKI，可能会带来更长的生存获益，而起始使用三代TKI的数据尚未公布。因此，哪个才是最佳的全程管理方案，需要更多后续研究来回答。

ARCHER 1050研究中，达可替尼的剂量调整问题受到关注。研究结果显示，有相当比例的患者在用药期间进行了剂量调整，但是疗效未受到影响。由于药代动力学、药物代谢等因素存在个体化差异，因此对于靶向药物治疗剂量的制定，我们不能“千篇一律”，需要探索个体化剂量，根据患者的耐受性进行调整，以平衡疗效与安全性。

靶向药物不可避免会发生耐药，耐药机制是制定后线治疗方案的重要因素。一代TKI超过50%的耐药与T790M突变有关，此外还有旁路激活、组织学类型转化等。针对T790M突变的患者，能够序贯三代TKI。二代TKI的耐药机制与一代相似，T790M突变率也相似。但是三代TKI的耐药机制较为复杂，如果一线使用三代TKI，一旦出现耐药，后续治疗选择有限，主要以化疗为主。因此就目前来看，相较一线起始使用三代TKI，二代序贯三代可能是更理想的选择。