医微客 - 【CDK4/6i学院】C+时代，哌柏西利再添力作

【CDK4/6i学院】C+时代，哌柏西利再添力作

临床医学

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病例分享：李薇南京医科大学第一附属医院

点评专家：殷咏梅南京医科大学第一附属医院

在过去的2018年，乳腺癌治疗领域取得了重大进展，尤其是靶向治疗、免疫治疗等。这些新型的治疗方式显著改善了乳腺癌患者的预后。这里与大家分享一例晚期复发HR+/HER2–乳腺癌患者的诊疗过程，聊聊CDK4/6抑制剂哌柏西利与芳香化酶抑制剂（AI）联合的诊疗实践。

李薇

教授

江苏省人民医院肿瘤科副主任医师、副教授、硕士生导师、博士
中国肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
江苏省“科教强卫工程”青年人才
美国南卡莱罗那大学医学院访问学者
主持国家自然科学基金基金二项
获江苏省新技术引进奖二项

基本病史

患者女性，61岁，汉族。既往体健，否认慢性病、传染病、家族病史。

初诊

2010年9月无意中发现右乳外上象限肿块，乳腺钼靶摄片考虑BI-RADS 4B类。

2010年9月行右乳腺癌改良根治术，术后病理示：右乳浸润性导管癌，SBR Ⅱ～Ⅲ级，肿瘤大小为35mm×20mm×20mm，乳头及基底切缘未见癌残留，腋窝淋巴结可见1/12枚癌转移。免疫组化示：ER（++）、PR（-）、HER2（2+弱）、Ki-67（40%+），FISH（-）。

诊断：右乳浸润性导管癌ⅡB期（pT2N1M0）。

术后于2010年10月起行EC-T方案化疗8周期，完成化疗后口服他莫昔芬治疗5年至2016年1月，其间定期复查，未见明显复发征象。患者于2011年绝经。

疾病进展

2018年10月患者进行复查。

胸部增强CT（图1）示：右肺门占位，考虑中央型肺癌伴阻塞性肺不张可能，右侧肺动脉局部受累可能。

PET/CT示：右肺门处不规则肿块样FDG代谢异常增高影。纵隔内气管右前方、腔静脉前、隆突前、隆突下、右肺门见多发肿大淋巴结，FDG代谢异常增高，考虑转移。患者无病生存期（disease-free survival，DFS）：97个月。

气管镜检示：右侧中叶支气管开口闭塞。病理示：浸润性癌。免疫组化结果：ER（95%+）、PR（-）、HER2（++）、Ki-67(约30%+)、FISH（-），结合病史考虑为乳腺来源。

2018年10月16日起“哌柏西利+来曲唑”方案治疗。具体为：哌柏西利 125mg qd d1-21+来曲唑2.5mg qd。

2018年12月17日复查胸部CT（图2）示：右侧肺动脉局部受累，较前2018年10月5日减小，纵隔稍大淋巴结，较前减小，右肺上叶斑片影，考虑炎症，较前好转。综合疗效评价为：轻度缓解（minor regression，MR）。

治疗期间的不良反应主要有：Ⅱ度白细胞减少（中性粒细胞），轻度腹泻和疲乏，经对症处理后均缓解。

图1 患者胸部增强CT（2018年10月5日）

图2 患者胸部增强CT（2018年12月17日）

总结

患者2010年行右乳腺癌改良根治术，术后分型为pT2N1M0，ⅡB期（HR+/HER2-型）。术后EC-T方案8周期化疗，后口服他莫昔芬治疗5年期间未见明显复发。2018年10月气管镜示：乳腺癌肺转移。一线给予CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂内分泌治疗，目前治疗有效。

大咖点评

殷咏梅

教授，主任医师，博导

南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委

对于晚期复发转移的HR+/HER2–乳腺癌患者的一线治疗，无论是ASCO、ESMO、NCCN还是CSCO等国内外指南共识，一致推荐内分泌治疗作为标准治疗，但需满足以下3点：①初始治疗或复发转移后病理证实为激素受体阳性，并尽量于治疗前对复发或转移部位进行活检，评估ER、PR、HER2的状态；②肿瘤缓慢进展；③无内脏危象的患者。对于病情不同的HR+/HER2–乳腺癌患者，我们应该采取个体化的治疗策略。该患者在他莫昔芬辅助内分泌治疗结束后近3年出现疾病进展，属于内分泌治疗敏感患者，且无内脏危象，因此一线治疗首选内分泌治疗。

随着众多循证医学数据的不断累积，HR+/HER2–晚期乳腺癌已迈入内分泌联合治疗新时代。哌柏西利（palbociclib）是一种口服的细胞周期素依赖性激酶（cyclin-dependent protein kinase, CDK）4/6抑制剂。PALOMA-1研究比较了来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂哌柏西利在HR+/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的疗效。结果表明与来曲唑单药相比，哌柏西利联合来曲唑显著提高了PFS（20.2个月 vs 10.2个月）。正是基于Ⅱ期PALOMA-1研究，2015年2月美国FDA加速批准了哌柏西利联合来曲唑用于绝经后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。PALOMA-2 研究基于意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群的分析结果再次证实了上述结论，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位PFS达24.8个月，相比来曲唑对照组延长10.3个月。既往有研究报道，在骨髓抑制的不良反应方面，哌柏西利对骨髓细胞的作用是诱导细胞静滞而非骨髓细胞衰老。诱导的中性粒细胞减少症可逆，而化疗则不可逆。特别是在停药后，中性粒细胞前体能够恢复，但对乳腺癌细胞的生长抑制仍持续一段时间，未见其他特殊不良反应报告。此外，哌柏西利已于2018年7月31日在国内获准上市，与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者一线内分泌治疗的新选择。

该病例遵循各项指南与规范结合临床实践合理诊疗，对复发患者一线治疗选择哌柏西利联合芳香化酶抑制剂，给患者带来临床获益。由此，带给我们更多的思考：如何选择CDK4/6 抑制剂的优势人群？CDK4/6 抑制剂不良反应如何处理？保证患者按时按量接受药物治疗是成功的关键。该病例通过CDK4/6抑制剂哌柏西利联合芳香化酶抑制剂合理应用，给患者带来临床获益的经验值得借鉴与学习。

参考文献

1.FINN R S, CROWN J P, LANG I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study[J]. Lancet Oncol,2015,16:25-35.

2.FINN R S, CROWN J P, LANG I, et al. Overall survival results from the randomized phase Ⅱ study of palbociclib (P) in combination with letrozole (L) vs letrozole alone for frontline treatment of ER+/HER2– advanced breast cancer (PALOMA-1; TRIO-18) [J]. J Clin Oncol,2017,35(15 suppl):abstr 1001.

3.FINN R S, MARTIN M, RUGO H S, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer[J]. N Engl J Med,2016,375:1925-1936.

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5.CRISTOFANILLI M, TURNER N C, BONDARENKO I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol,2016,17:425-439.