尽管不断努力采用新的R-CHOP组合方案提高治疗结果，但弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)活化B细胞样(ABC)亚型患者的生存仍然很差。已有II期研究提示，在R-CHOP方案中加入免疫调节剂来那度胺可改善ABC表型的不良预后，改善治疗结果。

ROBUST研究是一项全球III期 研究(NCT 02285062)，首次前瞻性采用来那度胺/R-CHOP (R²-CHOP)和安慰剂/R-CHOP治疗初治、CD20+ABC亚型 DLBCL，对二者疗效进行比较。患者均为Ann ArborⅡ-Ⅳ期\IPI评分≥2和ECOG PS≤2。基于Lymph2Cx GEP分析，采用NanoString淋巴瘤亚型检测（LST），由中心病理机构前瞻性分析福尔马林固定、石蜡包埋的切除或粗针活检标本以确定肿瘤组织学和细胞类型 (Scott，Blood 2014年)。ABC DLBCL患者根据IPI评分(2分和≥3分)、大包块(＜7cm和≥7cm)和年龄(＜65岁和≥65岁)进行分层，患者1：1随机分入来那利度胺口服15 mg/d，d1-14/21+标准R-CHOP 21组和安慰剂/R-CHOP 21组，共治疗6个周期，可根据当地习惯加用2次利妥昔单抗。主要研究终点是根据2014年NHL IWG标准，由独立影像学中心评估无进展生存(PFS)，PFS定义为从随机化开始到PD或任何原因导致死亡的时间。

共有570名ABC DLBCL患者符合ROBUST研究入组标准 (每组285例)。两组患者的基线特征相似，中位年龄65岁(52%≥65 岁)，42%IPI评分2 /58%IPI评分≥3，88%为Ⅲ/IV期疾病和34%大包块状疾病。主要研究终点PFS（见下图），Ⅲ/IV期(HR=0.81[95%CI，0.60-1.10])和IPI评分≥3患者(HR=0.74[95%CI，0.53-1.05]中观察到R²-CHOP治疗组的PFS倾向于优于安慰剂/R-CHOP组的PFS。两组均未达到中位EFS(HR=1.04；95%CI，0.80 -1.34；P=0.73)。生存者的中位随访时间为27.1 个月(0～47)，R²-CHOP组的２年OS率为79%，安慰剂/R-CHOP组为80%，两组的ORR均为91%，R²-CHOP组和安慰剂/R-CHOP组的CR率分别为69%和65%。74%的R²-CHOP组患者和84%的安慰剂/R-CHOP组患者完成了6个周期治疗。AEs(主要是中性粒细胞减少)是停止治疗的最常见原因。R²-CHOP与安慰剂/R-CHOP最常见的3/4级AEs (≥10%)为中性粒细胞减少(60%和48%)、贫血(22%和14%)、血小板减少(17%和11%)、白细胞减少(14%和15%)、发热隆中性粒细胞减少(14%和9%)和淋巴细胞减少(11%和8%)。

总体而言，ROBUST研究对初治ABC DLBCL患者比较R²-CHOP与安慰剂/R-CHOP疗效差别，主要研究终点PFS并未达到，但是进展期和高危患者接受R²-CHOP治疗后PFS有改善趋势，R²-CHOP的安全性与个体药物一致，未发现联合治疗后产生新的安全性问题。