韩为东

医学博士，教授，研究生导师

解放军总医院分子免疫学研究室主任。医学博士，教授，临床肿瘤学博士研究生导师，首都科技创新领军人才。主要从事肿瘤治疗抵抗机制、干细胞生物学与临床研究。先后承担科技部重大专项1项，973课题2项，863项目3项，国家自然基金重点项目1项、面上项目6项，北京市生物技术前沿项目1项，获得企业投资3项，4项临床治疗技术企业转让。获得国家发明专利15项。主编专著3部。近5年以第一作者或通讯作者发表SCI论文130余篇，累计影响因子550余分。参与获得省部级二等奖以上4项。2012年创建了解放军总医院首个生物治疗转化医学病区并担任首任主任，在国内率先建立了“前店后厂”的转化医学模式。2015年，成立了中国研究型医院生物治疗学专业委员会，并担任首届主任委员。

cHL最重要的特征为9p24.1遗传学改变以及PD-L1的过度表达，这为PD-1/PD-L1抑制剂有效治疗cHL奠定了理论基础。研究数据显示，PD-1抑制剂在复发／难治性cHL中的客观反应率高达65%～87%，但仅有17%～29%的患者可获得完全缓解，并且有些患者会出现复发，中位无进展生存期约1年。临床试验正在探索提高复发/难治性cHL完全缓解率、延长疗效持久性的免疫检查点抑制剂联合治疗策略。

卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）是一种全人源化的免疫球蛋白G4/k PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体之间的相互作用，其安全性和抗肿瘤活性已在复发或转移性鼻咽癌和食管癌中得到证实。去甲基化药物地西他滨（Decitabine）在美国已被批准用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病。研究表明，低剂量地西他滨能够提高肿瘤免疫原性，促进T细胞活化与增殖，增强机体抗肿瘤免疫应答。从理论上讲，地西他滨与PD-1抑制剂联合使用具有协同作用，可提高机体对肿瘤的免疫监视效能。

这项双臂、开放标签的II期研究纳入了既往接受二线以上治疗方案失败的复发／难治性cHL患者。对于既往未接受过PD-1抑制剂治疗的患者（队列1），按照1:2，随机分配至卡瑞利珠单抗[200mg，D1］单药治疗组与地西他滨[10mg/d, D1～5]+卡瑞利珠单抗[200mg，D8］联合治疗组，每3周为一疗程。PD-1抑制剂治疗失败的患者直接入组联合治疗组（队列2）。患者在治疗期间出现疾病进展及不可耐受的毒副反应即出组，完全缓解持续满1年可停止治疗。主要研究终点是完全缓解率和安全性。

自2017年1月1日至2018年7月10日，在解放军总医院生物治疗病区共入组86例二线以上治疗方案失败的复发／难治性cHL患者。

图1 研究设计

中位随访14.9个月。对于既往未接受PD-1抑制剂治疗的复发／难治性cHL患者（队列 1），卡瑞利珠单抗单药治疗组与地西他滨+卡瑞利珠单抗联合治疗组的完全缓解率分别为32%[6/19] vs 71%[30/42]，联合治疗组的完全缓解率显著提高。并且，亚组分析提示联合治疗组的完全缓解率占绝对优势（既往接受三线及以上治疗：27% vs 67%； 造血干细胞移植失败：20% vs 80%；既往接受至少10周期化疗：33% vs 65%）。

图2 单药治疗或联合治疗的患者肿瘤反应、反应持续时间和无进展生存情况

卡瑞利珠单抗单药治疗组在6个月时的反应持续率为76％，而地西他滨+卡瑞利珠单抗联合治疗为100％。对于PD-1抑制剂治疗失败的患者（队列2），地西他滨+卡瑞利珠单抗联合治疗的完全缓解率为28%，部分缓解率为24%。10例患者在超过6个月时保持了反应，81％的反应者估计有超过1年的反应。

安全性分析显示，对于这两种治疗，最常见的不良事件是血管瘤和白细胞减少症，并且都是自限性的。研究中未出现致死性不良事件，联合治疗组毒副反应无明显加强。

该研究表明，地西他滨联合PD-1抑制剂治疗复发／难治性cHL安全且有效，较PD-1抑制剂单药治疗显著改善了患者的完全缓解率。该联合方案有望为复发难治性cHL患者提供一种新的治疗选择。