医微客 - 双抗：是希望还是陷阱？

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不良反应

2022-02-22 来源 : 药怪站住

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一、肿瘤药物治疗发展历程

肿瘤药物治疗从化疗→靶向→免疫，从化学小分子→生物大分子，

我们欢呼雀跃着医学进步、医学奇迹，

但同时，历史不能忘，历史不能不学，孔子曰“温故而知新，可以为师矣”。

有记载西方医学鼻祖-希波克拉底最早在古代、中世纪，也就是距今两千多年前发现了“肿瘤”这种疾病，并命名为“Carcinoma”，希腊文意为螃蟹。

而化疗最早是在19世纪末、20世纪初（1940-1948）出现的，药物治疗肿瘤，从无到有，我们用了2000年的时间。

1997年，FDA批了全球首个抗癌靶向药-利妥昔单抗，从化疗到靶向我们用了50年的时间。

2011年，FDA批了全球首个免疫检查点抑制剂（免疫疗法的兴起），从靶向到免疫我们用了不足20年的时间。

没有一个时代，肿瘤药物治疗发展比现在更高、更快、更强，不由想起初中的那首广播体操《时代在进步》。

在肿瘤药物治疗大崛起的进程中，部分瘤种实现了长生存，甚至“临床治愈”，如：血液肿瘤、黑色素瘤、EGFR/ALK/ROS基因驱动阳性的非小细胞肺癌、非TNBC乳腺癌，

但是也有很多瘤种没能从这种进步中受益，也许更恰当的说法是“受益有限”，如：胰腺癌、食管癌、胃癌、TNBC。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）代表的免疫疗法异军突起，带着荣耀和光环，带着希望与未来，从2011年走到今天，用了近10年时间，革命了、洗盘了大部分晚期实体瘤的治疗格局，并进军早期实体瘤。

正如很多医学家所说“它的起点，站的更高”，不同于传统药物直接杀伤、攻击肿瘤，相反，它通过激活人类自身免疫系统，发挥间接抗肿瘤作用，“以彼之道，还施彼身”。

站的更高，看的更远，但！也可能摔得更惨。就像买股票，买A股。

以仅用ICI为例，不谈联合靶向和化疗。

“第一代”用药经验还不足10年，国内的话经验不足5年（最早2018年纳武利尤单抗国内上市），甚至连机理、marker选择、耐药、不良反应，都还没完全摸清；可怜的说，即使是发展至今有7、80年的化疗，我们也没能看清一切。

就在这种现状下，实践经验和假设猜想混沌着、夹杂着，“第二代免疫检查点抑制剂“-双抗已然在路上，看看制药公司的研发管线，看看现在的临床试验，就清楚了。

单免疗效有限，靶点单一，耐药率高；双免联合毒性更大，出于对安全的考虑，双免基础上再做联合，困难较大。

顺其自然，无论患者、医生、监管机构，还是药企对于第二代ICI都翘首期盼，旨在：提高疗效，降低毒性。技术ready，理论ready，是否可以通过双抗（双靶点）来解决上述问题？

双药变单药，单靶变双靶，更多联用想象，搏一搏，万一单车就变成摩托了呢？

早在1960年，科学家就提出过双特异性抗体（双抗）的概念；1970-1980年间，杂交瘤技术改进促使制备不同结构的双抗分子，最早的双抗Catumaxomab于2009年在欧盟上市。

随后基于双抗的临床研究进入全面爆发时代，自2014年来，全球评估新型双抗药物的临床试验以每年20.44%的速度持续增长。

目前全球共有四款双抗获批上市，分别为：Catumaxomab（CD3×EpCAM）、Blinatumomab（CD3×CD19）、Emicizumab（FIX×FX）和Rybrevant（EGFR×c-Met）。

双抗常见在研靶点有：PD（L）1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TGF-β、VEGF、CD47、HER-2、CD20、CD3、CD19、EPCAM、OX40。

国内布局双抗的企业有：百济神州、信达生物、康方生物、康宁杰瑞、恒瑞医药、百利、再鼎、齐鲁、正大天晴、凌腾等。

根据作用机制，双抗可大体分为三类：

第一类聚集/定位细胞类（主要针对第一信号通路），

第二类激活免疫细胞类（主要针对第二信号通路，含激活性或抑制性ICI），

第三类阻断肿瘤发展相关信号通路类（如作用于肿瘤微环境TME）。

常见的双抗为第二类，也是常说的“踩油门”“去刹车”，里面有双去刹车（如：PD-1×CTLA-4、PD-1×LAG-3、PD-L1×CD47），也有去闸加油（如：PD-1×4-1BB）。

康方的AK-104（PD-1×CTLA-4）是全球最快NDA的靶向最火免疫靶点PD-1的双抗，具有4价结构，相比共表达（PD-1和CTLA-4）较少的T细胞，与TME中共表达较多的T细胞间结合更牢固。理论上正常组织浓度较低，肿瘤TME中富集浓度较高，有望增效减毒。

无独有偶，还有康宁杰瑞的KN046（PD-L1×CTLA-4）。在多个 “用于晚期一线”单臂临床研究中也得到不错结果，疗效明显高于单药单抗，安全性明显低于双免联合。无可否认，这是进步，是里程碑。

多数双抗上来就上一线，联合化疗，联合TKI，做数据，接下来就开始跨研比data，讲故事..
虽然在一线联合chemo或TIK，单臂疗效数据还不错，just还不错，如果头对头比较现在的benchmark“单免＋chemo”、“单免＋TKI”“双免”，优效未必比得过…
现在一线多为“单免＋”，大部分患者终究会进展（PD），无论PD或原发性耐药，使用双抗ok么？很遗憾没有这方面的证据。都不做末线，跑去一线了。
众所周知，无论是AZ的双免联合，还是BMS的双免联合都因为安全性或疗效做过各自的剂量调整，双抗上来就是固定配比，换句话说，用A剂量的PD-1对应就必须是B剂量的××，这是否合理，对于疗效或对于安全性？
单独PD-1，biomarker虽然还不成熟，但至少有公认的TPS、CPS、MSI、TMB，那双抗呢？至今还未看到biomarker选择…而肿瘤治疗趋势是精细化分层，同病异治..
假如单药双抗战胜单药单免的话，依靠更高技术诞生的宝宝，经济毒性，谁来买单？