医微客 - 香港多团队：首次证实新冠变异株BA.2在人脑类器官中复制能力增强并导致严重细胞凋亡

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香港多团队：首次证实新冠变异株BA.2在人脑类器官中复制能力增强并导致严重细胞凋亡

临床研究

2022-11-24 来源 : 生命科学前沿

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香港大学李嘉诚医学院微生物学系及香港中文大学生物医学学院共同完成的最新研究成果“Enhanced replication of SARS-CoV-2 Omicron BA.2 in human forebrain and midbrain organoids” 在中国顶级科学期刊《信号转导与靶向治疗》（IF 38.104）上发表。该研究首次证实新型冠状病毒奥密克戎变异株BA.2在人前脑和中脑类器官中复制能力显著增强并可引发更严重的细胞凋亡。

香港大学李嘉诚医学院微生物系侯宇昕博士为该成果的第一作者。香港中文大学生物医学学院李畅博士和香港大学李嘉诚医学院微生物系Chaemin Yoon为该成果共同第一作者。香港大学李嘉诚医学院微生物系朱轩教授及香港中文大学生物医学学院张凯鸿教授为该文章的通讯作者。

图1: 新型冠状病毒奥密克戎变异株BA.2在人脑类器官中复制能力增强

2020年10月，港大朱轩团队及黄建东团队首次证实野生型SARS-CoV-2毒株（WT）可感染人脑类器官并进行病毒复制。该研究在中国顶级期刊【Cell Research】（IF 46.297）发表。然而，SARS-CoV-2变异毒株的神经侵袭性仍未被探索。为此，港大朱轩团队和港中文张凯鸿团队合作在人脑类器官中比较了SARS-CoV-2 WT和其他变异毒株，包括德尔塔（Delta）、奥密克戎（Omicron）变异株BA.1和BA.2的感染特性。研究数据表明，在SARS-CoV-2感染的人脑类器官中，与WT、Delta、和Omicron BA.1相比，Omicron BA.2可抑制宿主I型干扰素拮抗作用，复制能力显著增强。此外，Omicron BA.2感染可造成神经蛋白表达异常以及引发更高水平的细胞凋亡。总之，该研究首次表明Omicron BA.2变异株可能会在人类大脑中引发神经性疾病。

为了探索SARS-CoV-2感染对大脑神经的影响，张凯鸿教授和李畅博士通过体外分化人类胚胎干细胞，发育培养了人前脑和中脑类器官，以模拟人类大脑（图2）。前脑类器官可模仿人类大脑皮层发育。在分化第 9 天后表达神经干细胞（NSC/NPC）标志蛋白（SOX2 和 NESTIN）以及前脑特质蛋白 PAX6，随后在分化 30 天后可表达成熟皮质神经元标志蛋白 CTIP2 和 SATB2。中脑类器官可模拟中脑神经发生。在分化的第9到19天之间，中脑类器官可表达中脑多巴胺能（mDA）祖细胞标志蛋白（FOXA2和 LMX1A），随后在分化30天之后可表达成熟的mDA神经元标志蛋白（TH和DAT）。

图2: 人类胚胎干细胞发育的人前脑和中脑类器官

随后，朱轩教授、侯宇昕博士及Chaemin Yoon对分化30天后的成熟人脑类器官进行病毒感染实验（图3）。实验结果表明，Omicron BA.2可抑制宿主I型干扰素拮抗作用，益于自身复制。在感染SARS-CoV-2第四天，相较于WT、Delta和Omicron BA.1， Omicron BA.2复制最强。

图3: Omicron BA.2抑制宿主I型干扰素拮抗作用，复制能力显著增强

更重要的是，朱轩教授及侯宇昕博士深入研究了SARS-CoV-2感染对人脑的潜在影响（图4）。研究表明，SARS-CoV-2可以感染MAP2成熟神经元和Nestin神经细胞，但不感染SOX2神经干/祖细胞, 以及病毒感染会引发神经相关蛋白表达水平异常。另外, Omicron BA.2感染可引发高水平的细胞凋亡。

图4: SARS-CoV-2感染人脑类器官特性

研究进一步表明，Omicron BA.2感染可导致神经轴突变性。基与Omicron BA.2 复制特性明显区别于WT和其他变异株，朱轩教授和侯宇昕博士进一步比较了目前全球最流行的Omicron变异株复制特性（图5）。令人惊讶的是，Omicron BA.5的复制能力更强于Omicron BA.2。

图5:Omicron株感染人脑类器官特性

SARS-CoV-2感染对人类健康的影响一直是病毒学家的主要探索方向。该研究首次证实目前全球流行的SARS-CoV-2变异株Omicron在人脑类器官中的感染特性与WT和其他变异株大不相同。Omicron变异株复制能力增强，造成神经蛋白表达异常，导致神经轴突变性，以及引发高水平细胞凋亡。

PI课题组简介：

朱轩博士，现任香港大学新发传染病国家重点实验室及香港大学李嘉诚医学院微生物学系助理教授，发表论文>135篇，h因子46，总引用>24000次。其中以第一/共一/通讯作者身份在Nature、Lancet、Cell Host & Microbe、Nature Microbiology、Lancet Microbe、Cell Research、Nature Methods等期刊发表论文>50篇。2021被Clarivate Analytics’Essential Science Indicators评为世界被引用数排名前 1% 的学者之一以及2021年香港大学31位“高被引科学家”之一。国家自然科学基金优秀青年科学基金（港澳）获得者。朱轩团队长期致力于高致病性冠状病毒研究，主要专注病毒宿主相互作用及病毒发病机制等相关方向。拟招聘具有生化、免疫、动物、微生物或病毒学等相关研究背景研究助理、硕士、博士及博士后。有意申请者请将个人简历PDF以邮件方式发送至hinchu@hku.hk。朱轩博士香港大学李嘉诚医学院微生物学系链接：

http://www.microbiology.hku.hk/02_HKU_Staff_Dr_Hin_Chu.html

张凯鸿博士，受训于美国国立卫生研究院，现任香港中文大学医学院生物医学学院助理教授。张教授也是中国科学院香港创新研究院再生医学与健康创新中心的课题主持人之一。张凯鸿团队主要研究干细胞分化、干细胞衰老、人类类器官模型建立及疾病模拟等。张教授曾5次获香港研资局优配研究金、香港创新科技署创新及科技基金、国家自然科学基金等。对干细胞和再生医学有兴趣者请将个人简历以邮件方式发送至cheunghh@cuhk.edu.hk。张博士香港中文大学生物医学学院链接：

https://www2.sbs.cuhk.edu.hk/en-gb/people/academic-staff/prof-cheung-hoi-hung-albert