新冠疫情早期研究曾表明，超过三分之一的Covid-19患者出现神经精神综合征。神经精神症状可能包括疲劳、肌痛、头痛、焦虑、抑郁、自闭症和认知障碍（也称为“脑雾”）。《新英格兰医学杂志》（NEJM）麻省总医院病例栏目曾报告一例感染新冠病毒后出现神经精神症状的患者。该患者有重型抑郁病史，用药较为复杂。住院后，她认为自己、其父亲和兄弟以及护士、医生均已死亡；认为自己是新冠大流行负直接责任人，要求被扔出窗外；感觉其膀胱已消失，无法排尿，尽管医生观察到自主排尿。主治医生从药物潜在影响、基础精神疾病以及近期病毒感染三个方面入手，梳理了诊断思路和治疗策略。我们在此简介这则病例，提醒临床医生在治疗住院患者时注意其精神疾病的诊治。
一名患有重性抑郁症和2019冠状病毒病（Covid-19）的57岁女性因妄想认为自己已死亡在本院附属医院接受评估。患者此前身体健康，2周前出现肌痛、咳嗽、咽痛、恶心和呕吐。她就诊于本院附属的社区诊所。鼻咽拭子核酸检测显示严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）RNA呈阳性，医生指示患者在家隔离。她与父亲同住以照顾其日常起居，其父亲也确诊为Covid-19。在接下来的1周，患者持续咳嗽，并出现呼吸困难。在症状恶化后，患者感觉无法照顾其父亲。患者及其父亲由救护车送至另一家医院急诊科，他们均因Covid-19肺炎加重而收入院。患者接受吸氧、瑞德西韦和地塞米松治疗。住院第4天，血转氨酶水平升高至正常上限3倍，停用瑞德西韦。住院期间，医生观察到患者间歇性发作焦虑，在讨论她父亲出院计划时尤甚。患者及其兄弟拒绝让父亲出院后入住康复中心，而是计划让他回家与患者一起隔离。住院第6天，患者在呼吸环境空气时氧饱和度正常，血转氨酶水平也有所改善。她出院时被告知要进行隔离并继续服用地塞米松。出院后第一天，患者兄弟与其通电话后认为患者精神困惑，无法照顾自己，于是他要求患者到另一家医院急诊科就诊。在急诊科评估时，患者报告说她不清楚其兄弟要求她就诊的原因，而且表示希望回家。患者还诉出院后独自在家感到焦虑，对其父亲出院后需要居家照料感到不知所措。患者肌痛、咳嗽和呼吸困难已经缓解；她没有发热、幻视或幻听，也没有自杀或杀人意念。该患者有重型抑郁病史，在二十余岁时确诊。当时，她曾被收入一家精神病医院，并接受了电休克疗法；此后，她被送入部分医院项目（partial hospital program）接受治疗。此后，她曾两次因精神症状住院，一次是重型抑郁症，一次是因失眠和焦虑不安而导致的混合型双相情感障碍。后一次发作类似紧张症，她接受了电休克治疗。该患者没有自杀或杀人意念或企图，也没有暴力史。既往罹患高血压、糖尿病、肥胖症和胃食管反流病。服用药物包括地塞米松、布洛芬、氟西汀、奥氮平、氯沙坦、二甲双胍和泮托拉唑。磺胺类药物曾引起血管性水肿，赖诺普利曾引起咳嗽。患者出生于加勒比海地区，40年前移居到欧洲西南部，2年后移居美国。她与患有轻度痴呆的父亲住在新英格兰城区的一个公寓。她不饮酒，不吸烟，也不使用非法药物。其体温37.2°C，脉搏97次/分，血压153/95 mmHg，呼吸20次/分钟，呼吸环境空气时氧饱和度为93%。病人神志清楚，定向力正常，但有戒心，情绪平淡。她似乎比前次住院时更加焦虑。她在房间内踱来踱去，滔滔不绝地谈论对其父亲的照顾。其余检查结果正常。血电解质和血糖水平正常，肝肾功能结果正常。白细胞计数11,490/μL（参考范围：4000~11000），以中性粒细胞为主；其余血细胞计数及分类正常。尿液分析和胸部X线片均正常。停用地塞米松，患者被收入院，以方便出院后到康复中心继续治疗。住院第3天，医生注意到患者更加孤僻，回答问题时仅用一个字回复或沉默。当医生鼓励其多讲话时，她开始喋喋不休地讲述对其父亲的照护。当医生要求详细解释她的担忧时，她说：“他死了，我也死了”。病人显得疲惫不堪、闷闷不乐、焦虑不安。她躺在床上一动不动，睁眼看着前方，回答问题的声音平静，语速缓慢。她喋喋不休，话题毫不相关。没有思维散漫、幻觉或自杀或杀人意念的证据。其洞察力和判断力很差。记忆力、注意力、集中力、抽象推理和知识储备均正常。医生抬起她的上下肢并放开时，毫无阻力地跌落到床上；在医生鼓励下，她的上下肢可以移动。肌张力正常，没有僵硬或蜡样屈曲。在未静脉注射造影剂的情况下，头部计算机断层扫描（CT）（图1）未见急性局部梗塞、颅内肿物或出血证据。幕上脑白质可见非特异性中度融合的低密度灶。
图1. 头部CT
患者开始接受氯硝西泮治疗，奥氮平减量。建议入住精神病医院。在接下来的1周，在等待入住精神病院期间，患者继续表现为焦虑和情绪低落。她说：“我已经死了。我不存在。我不是真正的人。”她还认为其父亲和兄弟以及护士和医生均已经死亡。病人选择性沉默，一动不动，但在鼓励下可以说话和行动。她认为自己对Covid-19大流行负有直接责任，并要求被扔出窗外。她感觉自己的膀胱已经消失，无法排尿，尽管医生观察到她可以自主排尿。她觉得自己无法进食，尽管有人观察到她每天都在吃早餐。住院第9天，患者被转到另一家医院的精神科住院部。这名57岁女性患有代谢综合征和混合性情感障碍，提示有双相情感障碍，在Covid-19发病2周后出现神经精神症状。患者有精神运动性激越，情感平淡，对她父亲的照顾持续感到焦虑。3天后，她变得无动于衷，音调低下，目光呆滞，说话迟缓，但说起话来则喋喋不休。认知能力完好，但洞察力和判断力受损。要解释她的神经、精神症状，需要考虑她所用药物的潜在影响、基础精神疾病以及近期的病毒感染。该患者正在接受数种治疗混合性情感障碍的药物，包括安非拉酮、氟西汀和奥氮平。抗抑郁药物可能会引起继发性躁狂发作，特别对该例疑似双相情感障碍的患者更是如此。然而，其表现并不是典型的药物性躁狂症。药物性躁狂症的典型症状是失眠、欣快或易怒、活动亢进和言语增多。虽然她正在接受的抗精神病药物可能引起5-羟色胺综合征，但患者未出现提示该诊断的症状，如阵挛、震颤、共济失调、反射亢进或发热。该患者近期开始服用地塞米松以治疗Covid-19。糖皮质激素（特别是大剂量使用时）是躁狂发作的潜在诱因，通常被称为“类固醇诱发的精神病”。糖皮质激素可以引起众多精神、情感、认知和行为方面的症状。停用地塞米松后，该患者的精神症状持续存在，说明不能诊断为糖皮质激素相关精神病，尽管地塞米松可能诱发其潜在原发性精神障碍。患者显得很孤僻，有时会一动不动躺着，对问题没有反应。这些症状提示复杂部分性癫痫发作的可能性。在Covid-19患者中曾有过癫痫持续状态，包括非惊厥性癫痫持续状态的报告。此外，患者正在服用安非他酮，这种药物与癫痫发作阈值降低有关。然而，如果其反应能力减弱是由于非惊厥性癫痫持续状态引起，预计她会出现深度无反应期，间或出现短暂的警觉期和意识错乱期。由于复杂部分性癫痫发作通常难以诊断，该患者需要长期脑电图监测，同时考虑其他诊断。该患者会不会有自身免疫性边缘系统脑炎？其神经精神症状似乎是亚急性发作，随后迅速进展，这表明边缘系统受累。此外，头部CT观察到双侧大脑白质异常。然而，如果患者罹患自身免疫性边缘系统脑炎，白质变化仅限于内侧颞叶，脑电图显示局灶性颞部迟缓。该患者需要接受头部磁共振成像（MRI）检查和腰椎穿刺脑脊液（CSF）分析，以帮助排除自身免疫性脑炎的诊断，特别是考虑到这种情况可能与Covid-19有关。与抗N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体抗体相关的脑炎可导致神经精神异常，包括紧张性戒断，它与病毒性疾病有关。与抗NMDA受体抗体相关脑炎和SARS-CoV-2之间的联系尚未明确，但有人认为二者可能有关。该患者神经精神症状是否与其最近的Covid-19有关？早期研究曾表明，超过三分之一的Covid-19患者出现神经精神综合征。部分Covid-19病例会出现持续症状或长期并发症，这些症状超出了急性疾病范畴（有时称之为Covid-19急性后综合征或长Covid）。在这种情况下，神经精神症状可能包括疲劳、肌痛、头痛、焦虑、抑郁、自闭症和认知障碍（也称为“脑雾”）。在一项涉及6万多例Covid-19患者的研究中，18%的患者在感染后14~90天内被诊断出精神病。Covid-19相关神经精神疾病可能与神经系统炎症有关，在这些患者的CSF中持续检测到自身抗体。在Covid-19患者中已经有新发精神病的报告。在一篇涉及10例患者的报告中，精神病症状在Covid-19症状出现后至少2周才出现，结构性妄想常见。最近对Covid-19相关精神病患者的系统回顾证实，妄想是最常见的精神病症状。值得注意的是，大多数Covid-19相关精神病患者只有轻微的急性Covid-19症状。该患者的头部CT显示皮质下白质异常。在Covid-19患者中观察到的最常见神经影像学异常为白质变化。Covid-19与数种白质异常疾病有关，包括Covid-19相关播散性白质脑病和伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）。然而，该患者并未报告提示前述诊断的特征，如临床上明显的意识水平下降、头痛、颅神经体征、感觉运动障碍、步态异常或深反射变化。此外，其他CT异常（如微出血或腔隙性梗塞）亦未发现。下一步需要完善头部MRI检查，以排除Covid-19相关神经精神并发症。该患者的多项特征提示紧张症。如果使用Bush–Francis紧张症评定量表，该患者在缄默、退化、不活动和木僵、凝视、言语增多和自主神经不稳定方面有症状，大约可评为13分（评分范围0~23，评分越高表示紧张症越严重）。根据报告的检查结果，该患者符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）中关于伴有严重心境障碍和一般疾病的紧张症标准（表1）。表1. 《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）中关于伴有严重心境障碍和一般疾病的紧张症标准
紧张症是一种扣带回皮质-纹状体-丘脑-皮质回路的紊乱，导致动机和躯体活动脱节，有多种神经学和精神病学原因。有报告称，数例Covid-19患者出现紧张症。在一项采用头部PET/CT评估Covid-19脑病患者的小型研究中，有证据表明前额叶皮层、前扣带回皮层、岛状体和尾状体皮质-纹状体-丘脑-皮质网络持续代谢低下。该患者血脑屏障和脉络丛有可能发生了与Covid-19有关的变化，破坏了扣带回皮层-纹状体-丘脑-皮质回路，增加了紧张症风险。另一种可能性是奥氮平使用相关的神经安定药诱发的紧张症。此外，该患者曾因可能的双相情感性精神病和紧张症而住院，而双相情感障碍是引起心因性紧张症的最常见原因。患者没有提示转换障碍引起紧张症的病史。患者的紧张症在苯二氮卓类药物治疗后有所缓解，这是紧张症的一线治疗方法。然而，其最突出的临床特征之一仍有待解释：她持续认为自己已经死亡。该患者对不能照顾父亲表示自卑和内疚，她有心境协调妄想，认为自己和别人都死了，同时还妄想自己的膀胱消失。她的表现与科塔尔综合征一致，该综合征被列入DSM-5妄想性误判综合征的范畴。科塔尔综合征患者有虚无妄想，如认为自己已经死亡，灵魂丧失，或体内腐烂，缺乏有功能的器官或肢体。科塔尔综合征有三种亚型：精神病性抑郁症（一种与忧郁症和虚无妄想相关的疾病）、1型（一种非抑郁性妄想症）和2型（一种与混合症状有关的疾病，包括焦虑、抑郁和幻听）。支持和安抚是治疗科塔尔综合征的关键，但试图说服患者摆脱妄想是徒劳的。基础疾病的成功治疗常常有助于妄想消退，但在抑郁症持续的患者中，妄想可能时好时坏；在精神分裂症患者中可能成为慢性病。据报道，多种抗精神病药物可以减轻科塔尔综合征的症状。如果药物治疗失败，电休克疗法是一种重要的治疗选择。该患者过去曾接受过电休克疗法以治疗紧张症，这种疗法对治疗包括科塔尔综合征在内的多种妄想症有效。经颅磁刺激对紧张症患者有一定效果。该患者可能有与Covid-19有关的神经炎症，导致了抑郁症、紧张症和科塔尔综合症。
2019冠状病毒病后发作的科塔尔综合征、紧张症和抑郁症。患者到达另一家医院的精神科住院部后，一名护士目睹了一次持续30秒的全身强直-阵挛性发作，并伴有尿失禁。患者接受了静脉注射劳拉西泮和左乙拉西坦，并被转到另一家医院接受进一步治疗。癫痫发作的诱因包括腰部穿刺进行CSF分析（包括自身免疫性脑炎相关的抗体检测，结果为阴性）。血镁水平低，而且有证据表明有尿路感染。头部MRI（图2）显示没有急性梗塞、颅内肿物或出血证据。幕上脑白质可见中等大小的低密度融合灶。头部MRI检查未见前颞叶和外囊受累，也未见皮质下梗塞（这些发现提示诊断为CADASIL）。此外，未见近皮质白质内弥散受限或微量出血（这些发现提示Covid-19相关弥漫性白质脑病和微量出血）。未见提示脑淀粉样血管病的颅内出血。脑实质轻度萎缩，但其萎缩程度与其年龄不匹配。海马的体积、信号和形态特征均正常。未发现癫痫发作病因。
图2. 头部MRI
脑电图记录（图3）显示无癫痫样放电的双侧速度减慢。导致该患者癫痫发作阈值降低的潜在原因包括使用安非他酮治疗、尿路感染和低镁血症。Covid-19是否会导致癫痫发作？
图3. 脑电图
一项研究评估了Covid-19患者的脑电图，大多数患者观察到背景节律的非特异性异常，仅在其他特定脑损伤区域周围发现局灶性非癫痫性减速。在重症监护室的Covid-19患者中，有20%患者观察到癫痫样放电，其中2.8%患者被诊断为非惊厥性癫痫状态。Covid-19导致癫痫发作的可能机制包括病毒直接入侵中枢神经系统（到目前为止，这种可能性还没有获得研究证实），糖皮质激素或其他免疫调节药物治疗，或疾病的继发效应，如严重缺氧、高热、血栓栓塞事件或细胞因子风暴。然而，每年有15万人癫痫发作，因此，该患者在Covid-19发病后出现癫痫发作可能是一种巧合。一个国际专家小组近期指出，没有足够的证据表明Covid-19与癫痫发作有任何直接关联。该患者最初使用左乙拉西坦治疗，计划治疗6周，然后在1~2周内逐渐减量。使用硫酸镁纠正低镁血症，使用呋喃妥因治疗尿路感染，并逐渐减少安非他酮剂量。 在评估癫痫发作的诱因时，病人有谵妄和紧张症征象。她的Bush–Francis紧张症评定量表评分是11（包括缄默、凝视、嗜睡、僵硬、消极、退缩、持续的抓握反射、自主神经不稳定以及反复以环形方式移动手臂等）。静脉注射劳拉西泮1天治疗后，评分降至5分。由于患者有躁狂症和谵妄，所以将氟西汀减量。当患者病情稳定、没有明显谵妄后，她被转回精神科住院部。医生建议采用电休克疗法治疗重度抑郁症和科塔尔综合症，但患者及其兄弟拒绝此种治疗策略，因为他们认为这种治疗在过去是无效的。患者有持续躁动，为减少神经精神方面的副作用，左乙拉西坦被换成丙戊酸钠。经过长达1个月的住院治疗，患者病情改善。劳拉西泮逐渐减量，并调整了丙戊酸钠和奥氮平剂量。出院以后，该患者因伴精神病特征（主要是偏执狂）的重度抑郁症或自理能力差而被送入精神病住院部三次。其癫痫没有复发，并报告说近期参加经颅磁刺激试验后，有所获益。2019冠状病毒病后的科塔尔综合征、紧张症、抑郁症和癫痫发作。
参考文献
1.Fricchione GL, Paul AB, Chemali Z, Kritzer MD. Case 34-2022: A 57-year-old woman with Covid-19 and delusions. N Engl J Med 2022;387:1795-803.
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